Внутриутробное программирование здоровья: поиск доказательств и новых решений

Внутриутробное программирование здоровья:
поиск доказательств и новых решений

Сведения об авторе:
О.П. Ковтун, д.м.н., профессор, завкафедрой неврологии детского возраста и неонатологии, проректор по научной работе Уральской государственной медицинской академии (УГМА)

В настоящее время приоритетным для педиатров и неонатологов становится превентивный подход, предполагающий программирование здоровья на ранних этапах жизни человека, в том числе и в период внутриутробного формирования плода. В связи с этим в последние годы во всем мире ведутся масштабные исследования по выявлению причин опасных заболеваний, предпосылки к которым возникают еще в детском возрасте.

Веком биомедицины объявлен ХХI век. За последние 3 года практически все нобелевские премии были вручены исследователям, работающим на стыке биологии и медицины (табл. 1). Эти исследования вызвали горячие дискуссии в мировом научном сообществе: что это, медицина или биология? Поэтому сегодня трендом в здравоохранении являются молекулярно-биологические исследования. За ни­ми будущее.
Эффект революционного взрыва в научном сообществе имело выступление в 2008 г. в Барселоне Лероя Худа (Leroy Hood), основателя и директора Института системной биологии человека (США), на котором он сказал: «Наступил век “четырех П”: предикативной, превентивной, персонализированной и партисипативной медицины».
Предиктивность (предсказательность) – создание вероятностного прогноза здоровья на основании генетических исследований. Такая возможность появилась после открытия в 2000 г. генома человека.
Превентивность (профилактика) предполагает предотвращение появления заболеваний с помощью профилактики, вакцин и препаратов для ремонта поврежденных генов.
Персонализация – создание уникального генетического паспорта для лечения и контроля здоровья пациента.
Партисипативность (партнерство) подразумевает, что больной активно принимает участие в сохранении своего здоровья, является объектом лечебного процесса, вокруг больного собрана междисциплинарная команда специалистов.
Лерой Худ с уверенностью заявил, что «через 10 лет мы будем владеть нанотехнологическими инструментами, которые позволят изучить геном менее чем за час. У нас появятся устройства, которые дадут возможность по анализу крови из пальца провести 10 тысяч различных тестов». Эти данные по сотовой связи пациенты будут передавать на сервер и удаленно получать рекомендации относительно того, что предпринять, чтобы улучшить состояние своего здоровья.
Согласно мнению экспертов ВОЗ, нынешнее столетие войдет в историю как век пандемии неинфекционных хронических заболеваний, где будут лидировать 4 нозологии: патология сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания, хронические респираторные болезни (ХОБЛ), сахарный диабет II типа. Сегодня 80% преждевременных смертей от этих болезней в основном приходится на развивающиеся страны. И только массовые профилактические технологии (борьба за здоровый образ жизни) могут сыграть существенную роль в сокращении смертности от вышеназванных заболеваний.
За последнее столетие продолжительность жизни человека увеличилась на 30 лет. Из них на 25 лет – благодаря активной иммунизации населения за счет массовой вакцинопрофилактики и на 5 лет – благодаря антибиотикотерапии и потреблению чистой воды.
По мнению министра здравоохранения РФ В.И. Скворцовой, меняется парадигма современного здравоохранения: одна из особенностей медицины будущего заключается в том, что каждый врач в своей деятельности должен более 60% рабочего времени уделять именно профилактике. Таким образом, приоритеты российского медицинского сообщества смещаются от лечения заболеваний к их предотвращению и поддержанию здоровья.
Научные исследования сегодня направлены на изучение антенатального периода, специалистами накапливается эмпирический материал, создается доказательная база. Исследовательская идея излагается так: темп роста и развития плода в антенатальном периоде имеет очень большое значение для здоровья человека. Доказано, что ограничение внутриутробного питания плода и его рождение с малым весом – это факторы риска развития раннего атеросклероза, ИБС, ожирения, ГБ, сахарного диабета.
Сегодня педиатры (неонатологи, перинатологи) говорят, что первые 1000 дней играют колоссальную роль в формировании ребенка, определяют качество жизни человека на все последующие десятилетия. Эти 270 дней внутриутробной жизни и 730 дней – первые 2 года, когда происходит развитие ребенка, предоставляют нам «окно возможностей». Целевое вмешательство, проводимое в виде дотаций определенных нутриентов в период беременности, может корректировать процесс метиляции генов и предотвращать негативные воздействия на здоровье будущего человека.
Английский профессор Дэвид Баркер (David Barker), основоположник теории внутриутробного программирования, выдвинул ее в конце 1980-х гг. В графстве Хэмптоншир было проведено исследование состояния здоровья и причин смерти более 10 тыс. человек, родившихся в 1911 г. и всю жизнь проживших в этом регионе. На основании полученных статистических данных исследователям удалось проследить, чем болели и от чего умирали люди. Ученые заметили, что чем меньше был вес ребенка при рождении, тем выше становился риск артериальной гипертензии, инсульта, сахарного диабета II типа.
Смысл этой теории заключается в том, что если плод, развиваясь, сталкивается с неблагоприятными факторами (ограничение питания, гипоксия), то под их влиянием меняется экспрессия генов растущего организма и реализуется «программа выживания».  Происходит либо ускорение созревания, либо уменьшение скорости роста плода и потребления им питательных веществ, либо завершение беременности спонтанным выкидышем или абортом.
На основании многочисленных зарубежных научных данных и отечественных исследований удалось выявить маркеры внутриутробно программируемой патологии. На основании их анализа педиатры могут относить детей к группе риска развития той или иной патологии.
Маркерами внутриутробно программируемой патологии (учитывается динамика биометрических показателей) являются:
• нарушение соотношения размеров внутренних органов к размерам тела (печень, почки);
• изменение специфических мест отложения жира;
• динамика биометрических показателей ребенка в первые 5 лет жизни (catch-up growth);
• нарушение соотношения липопротеидов низкой и высокой плотности;
• изменение аминокислотного спектра плазмы крови;
• инсулинорезистентность;
• изменение вариабельности сердечного ритма и артериального давления в ответ на проведение ортостатических проб;
• повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови;
• эхокардиографические маркеры соединительнотканной дисплазии (пролапсы, дополнительные хорды);
• изменение активности ренин-ангиотензиновой системы.
У педиатров появляются первые инструменты, с помощью которых можно формировать группы риска, то есть использовать превентивный и предиктивный подходы, чтобы помочь ребенку прожить здоровую жизнь.
На базе ФГБУ «Уральский НИИ охраны материнства и младенчества» было проведено исследование «Алиментарно-консти­туцио­наль­ное ожирение как фактор риска формирования перинатальной патологии». Наблюдалось 120 беременных женщин от 18 до 43 лет, проживающих в Екатеринбурге. Пациентки с ожирением в основной группе были разделены на 2 подгруппы по 50 женщин, а в контрольной группе наблюдались 20 здоровых беременных.
Первую подгруппу (1А) основной группы составили женщины с али­ментарно-конститу­цио­наль­­ным ожи­рением, имеющие индекс массы тела более 30 кг/м2, родившиеся с нормальными росто-весовыми показателями. Во вторую подгруппу (1Б) вошли женщины с алиментарно-кон­сти­ту­ци­ональным ожирением, также имеющие индекс массы тела более 30 кг/м2, родившиеся с синдромом задержки развития плода (СЗРП). В обеих подгруппах женщины появились на свет в 38–42 недели.
У пациенток оценивался соматический статус и изучался гинекологический анамнез. Оказалось, что женщины из основной группы (особенно в подгруппе 1Б) чаще имели патологию сердечно-сосудистой системы. По сравнению с контрольной группой у них в 5 раз чаще регистрировалась артериальная гипертензия. Варикозная болезнь также была выявлена в основной группе (особенно в подгруппе 1Б) значительно чаще, чем в контрольной.
У женщин, родившихся с СЗРП, первичное бесплодие наблюдалось в 3,5 раза чаще по сравнению с контрольной группой, а ранние нарушения менструального цикла – в 5–7 раз чаще.
Течение беременности у этих женщин тоже было особенным. У 80% пациенток в подгруппе 1Б наблюдался гестоз (в подгруппе 1А – у 34%) с более ранним дебютом и более тяжелым течением. У этой группы также чаще регистрировалась субкомпенсированная хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН). Таким образом, женщинам вне зависимости от степени и вида ожирения угрожает осложненное течение беременности.
Характеризуя течение родов, следует сказать, что в подгруппах 1Б и 1А наблюдалось преждевременное излитие вод – 54% и 28 % соответственно (20% – в контрольной группе). Слабость родовой деятельности также отмечалась прежде всего у пациенток из основной группы (20% и 16%).
У женщин из подгруппы 1А, которые сами родились доношенными, с нормальными росто-весовыми показателями, дети оказались более крупными, но риск развития осложнений у них был выше, чем в других группах сравнения.
Мы исследовали у беременных липидный спектр плазмы крови по 7 параметрам и транспортные аполипопротеины (АПО). Оказалось, что по уровню холестерина, ЛПНП, триглицеридов показатели подгруппы 1Б превышали данные контрольной группы и подгруппы 1А. Соотношение АПО-А1/АПО-B у пациенток с низкой массой тела при рождении (подгруппа 1Б) в 10 раз превышало показатели контрольной группы. Таким образом, у женщин, родившихся с СЗРП, более выражены были и метаболические нарушения, и нарушения липидного спектра.
Был исследован и аминокислотный обмен у женщин, имевших алиментарно-конституциональное ожирение, вне зависимости от того, с каким весом они родились. В венозной крови у пациенток из основной группы наблюдалось уменьшение фонда всех аминокислот, прямо пропорциональное их массе при рождении, снижение уровня незаменимых аминокислот и повышение концентрации заменимых аминокислот. Нарушения аминокислотного обмена оказались более выраженными у женщин с ожирением, нежели в контрольной группе.
Также мы оценили состояние здоровья всех 120 новорожденных. Оказалось, что в подгруппе 1Б недоношенных детей было почти в 2 раза больше (30%), чем в группе 1А (16%).
Были проанализированы показатели массы и длины новорожденных. В подгруппе 1Б дети достоверно имели более низкую массу тела при рождении и меньшую длину. В этой подгруппе также наблюдалось нарушение физического развития (СЗРП) у 24% новорожденных, а в подгруппе 1А – у 4%, в контрольной группе детей с СЗРП не было.
Мы провели анализ перинатальной патологии. Здоровых детей в подгруппе 1Б оказалось 24%, в подгруппе 1А – 46% (в контрольной – 85%). Все дети, рожденные от женщин группы 1Б, чаще переносили асфиксию средней степени тяжести.  
Показатели общей заболеваемости (на 1 тыс. человек) подгруппы 1Б (90%) также значительно превышали показатели и контрольной группы (35%), и подгруппы 1А (62%). Эти дети чаще переводились в отделение реанимации для новорожденных. Если в контрольной группе таких детей не было, то в подгруппе 1А их было 8%, в подгруппе 1Б – 26%.
Проводилось и исследование аминокислотного обмена. Оказалось, что у детей подгруппы 1Б содержание свободных аминокислот в пуповинной крови тоже не соответствовало норме. В основной группе были зафиксированы уменьшение соответственно на 46% и 54% фонда аминокислот по сравнению с группой контроля; значимые нарушения обмена суммарных (заменимых и незаменимых) аминокислот; снижение уровня всех аминокислот (аргинина, валина, гистидина, изолейцина и т. п.) на 67–89%.
Таким образом, младенцы, рожденные от матерей с алиментарно-конституциональным ожирением и СЗРП в анамнезе, чаще имеют значительные метаболические расстройства, обусловленные плацентарной недостаточностью, нарушением плодового плацентарного кровообращения.
Если организм девочки в период внутриутробного развития испытывал недостаток кислорода или питательных веществ, в дальнейшем у нее неправильно программируются механизмы плацентарного и плодово-маточного кровообращения, поэтому такая женщина имеет высокий риск вынашивания ребенка с СЗРП.
Проанализировав данные наблюдения, сегодня мы стали активно заниматься программированием здоровья. В Екатеринбурге в рамках федерального регистра ведется серия исследований по поиску причин ранних проявлений различных заболеваний именно в детском возрасте и установление их связи с наследственной предрасположенностью.
Ведется федеральный регистр «Генетические факторы риска тромбоза у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе». Мы исследуем достаточно большие группы детей на полиморфизмы, маркеры тромбофилии и фолатного цикла, т.е. протромботические полиморфные варианты генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла.
В настоящее время мы наблюдаем 5 групп детей. Первая группа – это дети, рожденные от матерей с тромбофилией. Неонатальный период, период ранней адаптации у этих детей по сравнению с контрольной группой протекает значительно тяжелее. Эти дети чаще переводятся в реанимационное отделение, требуют вспомогательной вентиляции (ИВЛ), раннего назначения антибактериальной терапии и гемотрансфузии.
Вторая группа исследуемых – 170 детей, перенесших ишемический инсульт в возрасте до 18 лет (из них 70 детей до 3-летнего возраста). Обследуя их, мы выявили новый патогенез ишемического инсульта. Выяснилось, что не все дети (даже оперированные по поводу врожденных пороков сердца) имеют предрасположенность к развитию инсультов. Эта патология чаще отмечается у определенной когорты детей, у которых есть соответствующие предпосылки, выявлены определенные сочетания генов. Наблюдая этих пациентов в течение 3 лет, подбирая им правильную терапию, мы уже можем предотвратить у них повторный инсульт.
Также мы уделяем особое внимание детям, зачатым с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, малышам с формирующейся эссенциальной артериальной гипертензией (с дебютом в 6 лет) и находящимся в группе риска по развитию метаболического синдрома.
Углубленное обследование 1424 человек из семей с отягощенным анамнезом по тромбофилическим состояниям позволило нам сформировать группы риска, выявить генетическую предрасположенность к развитию заболеваний на доклинической стадии, реализовать на практике предиктивный и превентивный принципы современной терапии.
Теорию внутриутробного программирования прекрасно характеризует высказывание американского биолога, лауреата Нобелевской премии по физиологии и медицине 1962 г. Джексона Уоттера: «Раньше мы считали, что наши судьбы кроются в звездах, а теперь мы знаем, что в общей сложности наши судьбы заключены в гены».