Новые лекарственные препараты, разработанные за последние 10 лет
29 Октября 2015
А.Г. Чучалин
На современном этапе развития здравоохранения особое значение приобретают вопросы ранней диагностики заболеваний и развития персонализированной медицины, основанной на генотипировании. В последнее время во всем мире активно ведется работа по созданию инновационных препаратов для эффективного лечения пациентов с сердечно-сосудистой, легочной, онкопатологией, сахарным диабетом 2-го типа, нейродегенеративными, редкими болезнями, инфекционными и другими заболеваниями.
Новые лекарственные препараты,
разработанные за последние 10 лет
Сведения об авторе:
А.Г. Чучалин, д.м.н., академик РАМН, главный терапевт РФ, директор Московского НИИ пульмонологии, профессор, завкафедрой внутренних болезней педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
На современном этапе развития здравоохранения особое значение приобретают вопросы ранней диагностики заболеваний и развития персонализированной медицины, основанной на генотипировании. В последнее время во всем мире активно ведется работа по созданию инновационных препаратов для эффективного лечения пациентов с сердечно-сосудистой, легочной, онкопатологией, сахарным диабетом 2-го типа, нейродегенеративными, редкими болезнями, инфекционными и другими заболеваниями.
Анализ интернет-данных, касающихся медицинской информации, сделанный в 2011 г. старшим научным сотрудником Института лидерства в медицине (ILM) д-ром Barry Doublestein (США), показал, что ее объем удваивается каждые 18 месяцев.
По прогнозам зарубежных коллег, в 2035 г. ожидаемая продолжительность жизни человека составит 120 лет. Уже сейчас искусственные органы печатаются на биопринтерах, и к тому времени с помощью этих высоких технологий проблема донорства будет полностью решена. Успехи в области молекулярно-генетических исследований, основанные на исследованиях генома человека, позволяют предположить, что возможности медицины со временем станут практически безграничными. Сейчас мы переживаем период подъема в медицине. Прогресс в последние годы очевиден: специалистами активно разрабатываются клинические рекомендации, уделяется должное внимание проблемам выявления и лечения редких болезней, применяются новые технологии преподавания.
Современная медицина является доказательной. 2013 г. ознаменовался тем, что было проведено 55 клинических исследований (2/3 из них – в области гематологии и онкологии), касающихся создания принципиально новых лекарственных молекул, разработано свыше 800 клинических рекомендаций и опубликовано более 5 тыс. научных статей.
Сегодня одна из самых горячих тем для обсуждения – современные технологии профессионального образования. У каждого врача появилась возможность расти в профессиональном плане: активно развивается непрерывное постдипломное образование, масса полезной информации размещена в Интернете. Можно сказать, что «врач ответственен за свое образование».
Недавно при прохождении тестирования на вопросы по разделу «Молекулярная биология» смогли ответить только 2 из 35 молодых врачей. Между тем без знаний в этой сфере невозможно сформировать представление о персонализированной терапии, которая основана на генотипировании.
Для того чтобы добиться определенных результатов, например, при терапии больного немелкоклеточным раком легкого, необходимо четко понимать, какова цель лечения (рис. 1). Воздействуют ли те или иные лекарственные препараты на процесс пролиферации и резистентности к апоптозу? Как лечить инвазивные формы рака с метастазами? Каким образом обеспечить эффективный контроль над ангиогенезом?
Генотипирование и выбор целевого препарата
• Эпидермальный фактор роста (EGFR). При мутации целевыми препаратами являются Erlotinib, Gefitinib, Afatinib.
• Транслокация ALK. Приблизительно у 15% больных раком легкого происходит мутация именно этого гена. Целевым препаратом является Crizotinib.
• Мутация RAS, большого семейства онкогенов (MARK, KRAS, NRAS), которые были открыты при исследовании саркомы, индуцированной ретровирусом. Курение – фактор риска. Мутация гена KRAS установлена в 47% случаев у курящих больных с раком легких. Целевыми препаратами являются Trametinib и Erlotinib.
• Транслокация ROS1-рецептора тирозинкиназы. Целевой препарат – Crizotinib.
• Мутация HER2-рецептора тирозинкиназы. Этот ген имеет большое значение, потому что целый ряд агрессивно растущих опухолей связан именно с ним. Целевые препараты: Rastuzumab, Afatinib.
• Мутация гена BRAF – V600E (серин/треонин киназа). Целевой препарат – Dabrafenib.
• Экспрессия MET – фактора роста гепатоцитов. Целевые препараты: Tivantinib, Erlotinib.
• Альтерация PIK3ca, AKT1, PTEN – каталитические субъединицы.
• Амплификация рецептора фактора роста фибробластов (FGFR1), контролирующего процесс пролиферации клеток, ингибиторы тирозинкиназы.
• Транслокация RET, ген кодирует функцию тирозинкиназы. Целевые препараты: Vandetanib, Sorafenib, Sunitinib.
• Онкогенетическую активность неопластических клеток связывают с активацией тирозинкиназы, последующей мутацией рецептора эпидермального фактора роста (EFGR), чаще у некурящих. Целевые препараты: Erlotinib, Gefitinib, Afatinib.
• Другой биологической мишенью является ген киназы апластической лимфомы (ALK). Транслокация этого гена в 4% случаев приводит к развитию рака легкого. Таргетный препарат – Crizotinib (ингибитор тирозинкиназы).
Онкология
Сегодня при самых тяжелых формах рака легкого удается добиться 5-летней выживаемости больных, но только при условии, что врач владеет методами молекулярной диагностики.
В последние годы появляются целевые препараты, которые действуют на мутацию гена, процесс амплификации, дислокацию гена. Они позволяют осуществлять успешное лечение больных, имеющих тяжелые гематологические и онкологические заболевания.
Как правильно назначить таргетную терапию (Erlotinib, Cetuximab, Trametinib, Docetaxel, Crizotinib, Trastuzumab, Afatinib, Temsirolimus, Dabrafenib, Vandetanib)?
При некоторых заболеваниях (к ним относится меланома) очень быстро развивается резистентность к лечению. Для того чтобы диагностировать и лечить их на раннем этапе, необходимо ставить диагноз путем оценки значимых онкогенов, а не по результатам осмотра и опроса больных. Подбор препарата теперь ведется не эмпирическим методом. В основе персонализированной медицины, которая будет активно развиваться в ближайшее время, лежит генотипирование.
В 2013 г. группой отечественных ученых (профессор В.А. Горбунова и доктор С.В. Орлов) проводилось исследование лекарственного средства Afatinib, которое действует на EGFR при его мутации. Были отобраны больные с раком легкого, которым предлагалось паллиативное лечение. Применение препарата Afatinib продлило этим пациентам жизнь на три года.
Одна из наиболее тяжелых форм лимфом – монетовидная лимфома, маркером которой является ингибитор тирозинкиназы Брутона. Эта форма лимфомы отличается очень высокой резистентностью к лечению даже при использовании химиотерапии. Когда было найдено новое лекарственное средство Ibrutinib – ингибитор тирозинкиназы Брутона (зарегистрирован в феврале 2014 г.), выживаемость больных монетовидной лимфомой значительно увеличилась.
Очень серьезная проблема возникла при лечении больных с хронической лимфоцитарной лейкемией – они находились под наблюдением, но не получали активного лечения. Модифицируя моноклональные антитела – Rituximab, ученые получили Obinutuzumab – глюкоинженерную модификацию антитела 2-го типа (биологическая мишень – лимфоциты CD20). В связи с этим можно дать научный прогноз: при резистентности к терапии моноклональными антителами их можно подвергать генно-инженерной обработке и соединять с определенными молекулами (в данном случае – с гликопротеинами).
Меланома относится к опухолям, которые очень быстро растут и метастазируют. При определенных формах меланомы происходит мутация протеинкиназы, которая связана с изменением положения B-raf (BRAF) V600. При этом опухоль очень быстро метастазирует и отличается очень высоким уровнем резистентности. Теперь появились лекарственные препараты, например, Trametinib – селективный ингибитор экстрацеллюлярной киназы (МЕК), способный помочь больному с меланомой в стадии метастазирования. Его применение позволяет добиться очень высокого антипролиферативного эффекта за счет того, что полностью блокируется мутация протеинкиназы.
Современная наука позволяет использовать не только моноклональные антитела, но и таргетную терапию. В данном случае целевым препаратом является ингибитор протеинкиназы – Dabrafenib (точный ингибитор BRAF) замедляет рост клеток посредством ингибирования протеинкиназы B-raf. Это второй препарат, который применяется при меланоме.
Большие успехи в 2013 г. были достигнуты в лечении миеломной болезни благодаря использованию Pomalidomid (дериват талидомида). Этот препарат индуцирует апоптоз и обладает выраженным противовоспалительным эффектом, снижает синтез целого ряда противовоспалительных цитокинов, таких как TNF-appha, IL-1, IL-6, IL-12, ингибирует ангиогенез.
Распространенность онкологических заболеваний в мужской популяции в РФ предельно велика при невысокой продолжительности жизни. Лидирует среди злокачественных новообразований у мужчин рак простаты. Прекратить процесс метастазирования при раке предстательной железы удается воздействием радиофармпрепаратов (благодаря высокой синергии α-частиц (Ra223), которые активно захватываются остеобластами).
Согласно данным американских коллег, ежегодно выявляется около 200 тыс. больных с инвазивным раком молочной железы (1% – мужчины). В 2013 г. в США 40 тыс. пациентов умерли от этой болезни. Заболевание оказалось предельно гетерогенным в генетическом отношении. Значительно повысить выживаемость женщин с раком молочной железы помогло применение препарата Trastuzumab emtansine (T-DM1), содержащего антитела, конъюгированные с рецептором HER2. При назначении новой адъювантной терапии и трастузумаба (Trastuzumab) больным с метастазирующими формами рака молочной железы положительный эффект был достигнут в 60% случаев.
2013 г. ознаменовался появлением эффективного метода визуальной диагностики, основанного на применении Technetium (Tc 99m). Препарат Tilmanocept (Lymphoseek) применяют для диагностики пораженных лимфоузлов при меланоме и раке молочной железы. Он вводится подкожно в клетчатку. Радиобиология и радиофармпрепараты в дальнейшем в медицине будут иметь большое значение.
Эндокринология, метаболизм
В последние годы наблюдается рост заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа. Базовым препаратом для лечения этого заболевания является метформин. Через 5-6 месяцев после того, как больной получает базисную терапию, возрастает резистентность к лечению. В 2013 г. появилось новое поколение лекарственных препаратов. Один из них – Canagliflozin, ингибитор ко-транспорта натрия глюкозы в проксимальных отделах нефрона рассматривается как антидиабетический препарат третьей линии. Препарат также позволяет добиваться снижения веса у пациентов.
Накоплен большой опыт применения еще одной группы лекарственных препаратов нового поколения – ингибиторов дипептидилпептидазы (ДПП-4). Например, при применении Alogliptin пищевой комок покидает желудок не так быстро, что позволяет регулировать аппетит. Препарат действует на инкретины и пептиды (опосредованно через действие глюкагона). Тем самым он защищает α- и β-клетки, количество которых при назначении Alogliptin возрастает.
Семейную гиперхолестеринемию лечат и эндокринологи, и кардиологи. Практически в каждом кардиологическом отделении в США сегодня имеется лаборатория эфферентных методов по удалению циркулирующих липидов. Но при наличии генетических форм гиперхолестеринемии этого бывает недостаточно. Для лечения этого заболевания сейчас применяется антисмысловой олигонуклеотид Mipomersen Sodium. 2013 г. ознаменовался появлением этого лекарственного препарата второй генерации, который ингибирует синтез аполипопротеина В100. Под воздействием Mipomersen Sodium происходит очень точная генетическая регуляция синтеза липидов. В 2013 г. появился препарат для ранней диагностики болезни Альцгеймера – радиоактивная субстанция Flutemetanol F 18 (Vizamyl). Она позволяет при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) визуализировать амилоидные частицы, которые откладываются в головном мозге. Возрастает необходимость применения визуальной диагностики и в детской практике. В связи с этим разработано средство по защите головного мозга ребенка от нежелательного радиационного воздействия при проведении ядерно-магнитного резонанса головного и спинного мозга – Dotarem.
Гастроэнтерология и гепатология
Исследование, опубликованное в начале 2014 г. специалистами Центра по профилактике и контролю заболеваний (CDC) в Атланте (США), показывает, что современная терапия гепатита С позволяет добиваться элиминации вируса не только за счет применения интерферонов. Появились препараты, позволяющие воздействовать на протеазы с помощью Sovosbuvir (Sovaldi). Это пролекарство, которое в процессе внутриклеточного метаболизма конвертируется в фармакологически активную форму, обладающую прямым антивирусным свойством. Sovosbuvir оказывает влияние непосредственно на репликацию вируса гепатита С.
Инфекционные заболевания
В лечении инфекционных заболеваний произошел большой прорыв благодаря внедрению антиретровирусного лекарственного средства Dolutegravir (Tivicay). Это третье поколение ингибиторов интегразы (при связывании интегразы снижается репликация ВИЧ). Прошла апробация этого препарата в качестве средства терапии ВИЧ-инфицированных детей и взрослых, впервые удалось добиться существенного успеха в лечении.
Разработан препарат нового поколения для лечения микозов у человека (особенно кожных форм) – Luliconazole (Luzu). Он ингибирует синтез эргостерола посредством ингибиции деметилазы и активен при Trichophyton Floccosum.
Пульмонология, критические состояния
Для предотвращения обострений пульмонологических заболеваний разработано новое поколение лекарственных препаратов пролонгированного действия, объединяющих в себе селективные ингибиторы М3-холинергических рецепторов и β2-агонисты: Umeclidinium и Vilanterol (Anoro Ellipta), Fluticasone Furoate и Vilanterol (Breo Ellipta).
Anoro Ellipta – лекарственное средство с бронхорасширяющим эффектом, его назначают 1 раз в день больным с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Флютиказон (Fluticasone Furoate) – старый препарат, но его сочетание с β2-агонистом позволило добиться пролонгированного эффекта. Breo Ellipta – бронхорасширяющее и противовоспалительное лекарственное средство, которое применяют для лечения больных ХОБЛ с целью улучшения вентиляционной функции легких и профилактики обострения болезни.
Кардиология
Большие успехи достигнуты в области лечения легочной гипертензии. Разработан новый вазодилататор, антагонист рецептора эндотелина Macitentan (Opsumit). Он блокирует эндотелин (ЕТ-1), что происходит за счет связывания рецепторов ЕТа и ЕТb, которые контролируют эффект вазодилатации и расслабление гладких мышц. Действие препарата Macitentan изучалось в ряде крупных исследований, относительно высокой степени его эффективности имеется обширная доказательная база.
У препарата Riociguat (Adempas), предназначенного для лечения тромбоэмболической легочной гипертензии, в перспективе большое будущее. Riociguat – вазодилататор, стимулятор растворимой гуанилатциклазы. Данный препарат повышает синтез оксида азота и циклического GMP, выравнивает соотношение NO-sGC. Важно, что он способен предотвращать пролиферацию гладких мышц сосудов малого круга кровообращения. Ранее такого лекарственного средства мы не имели. Riociguat применяется не только при первичной и вторичной легочной гипертензии, но и при бронхиальной астме и ХОБЛ.
Акушерство и гинекология
Новый препарат Duavee создан на основе конъюгированных эстрогенов и базедоксифена (Bazedoxifene). Это селективный модулятор эстрогеновых рецепторов. Он применяется у женщин в постменопаузальном периоде для профилактики остеопороза и некоторых вазомоторных реакций со стороны урогенитальной сферы.
Неврология и психиатрия
Новый препарат Eslicarbazepine Acetate (Aption) применяется для лечения эпилепсии и судорожного синдрома. Возможно, эффективность Aption связана с влиянием на натриевые каналы, этим самым он предотвращает развитие гетерогенного возбуждения в головном мозге.
Очень большое значение придается работам, которые ведутся в области лечения рассеянного склероза. 2013 г. ознаменовался созданием новых лекарственных препаратов. Один из них – Dimetryl Fumarate (Tecfidera), дериват фумариновой кислоты, иммуномодулятор. Монометил фумарат активирует ядерный фактор (Nrf2), что оказывает влияние на окислительный стресс. Эта комбинация позволила существенно уменьшить число обострений при рассеянном склерозе и значительно ослабить интенсивность болезни в периоды ее активного течения.
Создано также новое лекарственное средство Vortioxetine (Brintellix) – антидепрессант, антагонист серотонинового рецептора 5-НТ3, а также агонист рецепторной активности 5-НТ1А.