Лечение хронической спонтанной крапивницы у детей

28 Октября 2015
А.В. Караулов
Согласно статистике, каждый четвертый житель нашей планеты переносит крапивницу хотя бы один раз в жизни. Теми или иными ее формами страдает до 6-7% детей, приблизительно у половины из них отмечается хроническое течение заболевания. Исследования показывают эффективность ступенчатого подхода к лечению крапивницы. Какой именно антигистаминный препарат (АГП) назначить пациенту на каждом из этапов, врач решает на основании эмпирических данных.
Лечение хронической спонтанной крапивницы у детей

Сведения об авторе:
А.В. Караулов, д.м.н., профессор, завкафедрой клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова


Согласно статистике, каждый четвертый житель нашей планеты переносит крапивницу хотя бы один раз в жизни. Теми или иными ее формами страдает до 6-7% детей, приблизительно у половины из них отмечается хроническое течение заболевания. Исследования показывают эффективность ступенчатого подхода к лечению крапивницы. Какой именно антигистаминный препарат (АГП) назначить пациенту на каждом из этапов, врач решает на основании эмпирических данных.

Основной отличительный признак крапивницы – появление волдырей различного размера, сопровождающихся эритемой и зудом (реже жжением). Волдыри, как правило, исчезают в течение 1–24 часов.
Как правило, родителей маленького пациента помимо длительности заболевания интересуют и причины крапивницы. Во многих случаях она может быть связана с приемом пищи, но бывают и другие причины, которые не всегда удается установить.
При острой форме заболевания волдыри сохраняются менее 6 недель, при хронической спонтанной крапивнице (ХСК) (ранее – идиопатическая) – более чем 1,5 месяца. Два года назад произошли некоторые изменения, касающиеся алгоритма лечения крапивницы и ее классификации (табл. 1). В зависимости от этиологии физическая крапивница может быть холодовой, тепловой, солнечной, вибрационной, возникать вследствие постоянного вертикального давления. При этом всегда определяется провоцирующий заболевание фактор: либо это холодный или теплый воздух, либо УФ-излучение, либо вибрация, либо давление. Существуют и другие виды крапивницы: холинерическая (связанная с повышением температуры тела), аквагенная, контактная и т. д.
Установлено, что менее чем в 7% случаев крапивница развивается вследствие пищевой аллергии. У младенцев чаще провоцирующими агентами являются яйца, молоко, соя, арахис и пшеница, у детей постарше – рыба, морепродукты, орехи. При этом необходимо четко разграничивать пищевую аллергию и индивидуальную непереносимость какого-либо продукта.
Крапивница (как острая, так и хроническая) нередко связана с сенсибилизацией к таким лекарствам, как антибиотики и кортикостероиды. Препараты этих групп назначаются при инфекциях, что осложняет точное установление причины.
Наиболее частыми причинами ХСК признаны физические факторы (до 57% случаев), при этом в 67% случаев физическая крапивница сопровождается ангиоотеком, что чревато развитием анафилактического шока и других серьезных осложнений.
Сейчас применяются новые ме­тоды диагностики, например, холодовой провокационный тест. С помощью современных электрон­ных устройств возможно не только выявить холодовую крапивницу, но и определить индивидуальный температурный порог, а главное – оценить эффективность терапии.
Для оценки терапии, в частности антигистаминной, адекватного назначения дозы АГП и конечного результата при крапивнице сейчас широко проводится прик-тест: на кожу внутренней стороны предплечья наносят небольшое количество раствора аллергена, а затем делают небольшой укол на глубину 1 мм.
Сбор анамнеза также является важнейшим этапом диагностики ХСК. Для детей огромное значение имеют ограничение двигательной активности, нарушение сна и усиление боли, различные социальные проблемы, эмоциональность.
Крапивница коморбидна с психическими заболеваниями (до 70% в педиатрической практике и 30% в группе контроля), такими как социальная фобия, тревожное расстройство, вызванное разлукой, специфическая фобия. Крапивница также является фактором риска аллергического ринита (выявлено в исследовании 4 тыс. детей школьного возраста). В последние 2-3 года проводились исследования по установлению связи метаболического синдрома с крапивницей (у 29,8% пациентов). Также у пациентов с крапивницей обнаружено более низкое содержание витамина D в сыворотке, чем у здоровых людей.
Назначение витамина D позволяет ускорить выздоровление таких больных. Применение этого витамина является важным не только при иммунологических исследованиях активации врожденного иммунитета, но и при мониторинге крапивницы.
Стратегия терапии крапивницы направлена прежде всего на симп­томатическое лечение клинических проявлений. Важно выявить и постараться исключить причину (триггерные факторы) заболевания. Как известно, в основе патогенеза крапивницы лежат активация тучных клеток и высвобождение медиаторов.
Согласно нынешнему алгоритму лечения ХСК (пересмотр 2012 г. EAACI/GA2LEN/EDF/AAAAI/WAO), изначально используются неседативные H1-АГП (рис. 1). Если симптомы сохраняются, то спустя 2 недели дозу H1-АГП увеличивают до 4 раз. Если симптомы отмечаются по-прежнему, то добавляют антагонисты лейкотриена или заменяют H1-АГП. В дальнейшем, спустя 1–4 недели, возможно использование циклоспорина А, моноклональных антител (омализумаб). Исследования показывают эффективность ступенчатого подхода к лечению крапивницы. При обострении показано применение системных кортикостероидов (3–7 дней).
Рекомендации к использованию H1-АГП 2-го поколения по степени доказательности соответствуют уровню 1А. Эти препараты уменьшают зуд, количество и размеры волдырей. В то же время они могут не полностью устранять отек и эритему (это связано с вовлечением в патологический процесс не только Н1-, но и Н2-рецепторов). Несмотря на это, дополнительное рутинное назначение Н2-блокаторов не является обоснованным (отсутствуют убедительные доказательства эффективности подобной комбинации).
Опосредованным виновником возникновения основных клинических симптомов крапивницы является гистамин – 5(2-аминоэтил) имидазол. АГП 1-го поколения имеют такую же химическую структуру, как и холинергические антагонисты мускариновых рецепторов, транквилизаторы и гипотензивные препараты. Они обладают низкой селективностью к Н1-рецепторам и часто вступают во взаимодействие с рецепторами других биоактивных аминов, что приводит к нежелательным эффектам. Поэтому при их приеме возможны клинические эффекты в виде сухости слизистых оболочек, седации, нарушения внимания, координации, различное кардиотропное воздействие. АГП 1-го поколения способны нарушать структуру сна, при их приеме блокируют более 80% Н1-рецепторов.
140 тыс. гистамин-содержащих рецепторов в ЦНС и гистаминергические нейроны регулируют внимание и цикл сна – бодрствования, аппетит (рис. 2). АГП 1-го поколения при ХСК зарекомендовали себя негативно, что доказывают современные клинические исследования: выявлены нарушения, связанные с быстрым сном, что приводит к сонливости в течение дня.
В 1987 г. с появлением цетиризина в лечении крапивницы начался новый этап. Выяснилось, что Н1-антагонисты 2-го поколения обладают рядом преимуществ:
• имеют высокую специфичность и сродство к H1-рецепторам;
• отличаются более продолжительным терапевтическим действием (до 24 часов);
• в терапевтических дозах не проникают через гематоэнцефалический барьер;
• начинают действовать быстро;
• не влияют на другие рецепторы;
• не наблюдается связи абсорбции с приемом пищи;
• к ним не возникает привыкания.
Основным стандартом и объектом сравнительных исследований для большинства новых препаратов, создаваемых с 1980-х гг., является доказавший свою эффективность цетиризин. На его основе также был создан новый препарат левоцетиризин.
В 1985 г. был разработан терфенадин (селдан), в 1996 г. на его базе был создан препарат фексофенадин (аллегра). В России терфенадин начал применяться с 1997 г. и тогда же был отозван с рынка, т. к. в Санкт-Петербурге было зарегистрировано несколько летальных случаев, связанных с его приемом (кардиотоксичный эффект): несколько взрослых пациентов умерли от аритмии. Первые летальные исходы, связанные с одновременным приемом терфенадина и алкоголя, были отмечены еще в 1980-х гг. После этого компания Hoechst Marion Roussel’s лицензировала его как фексофенадин (действующее вещество препаратов телфаст и аллегра). Была доказана эффективность этого препарата при ХСК. Относительно эффективности фексофенадина были проведены исследования, которые продемонстрировали следующее: при приеме пациентами дозы начиная со 120 мг значительно усиливается эффект препарата, оптимальной дозой для болеющих хронической спонтанной крапивницей является 180 мг. Плацебо-контролируемые исследования показали возможность повышения дозы фексофенадина. В случае неэффективности дозы 180 мг ее увеличивали в 3 раза, что не влияло на безопасность и эффективность препарата.
Также было проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование в параллельных группах по цетиризину (оригинальному препарату зертек и дженерику зодак). Изучение воздействия АГП на 40 детей от 6 до 17 лет показало, что оба препарата являются совершенно безопасными и обладают сравнимой эффективностью. Также в обеих группах пациентов была выявлена выраженная положительная динамика клинических симптомов сезонного аллергического ринита.
Практически по всем неседативным АГП 2-го поколения существует достаточная доказательная база. Цетиризин достаточно хорошо накапливается в коже и является «золотым стандартом» терапии. Фексофенадин, как показали исследования по фармакокинетике, также преимущественно накапливается в коже. Выявлено высокое сродство фексофенадина по отношению к рецепторам Н1 на базофилах тучных клеток (in vitro, in vivo). Позитивные доказательства в плане его использования для лечения детей раннего возраста имеются и относительно дезлоратадина.
При ХСК можно назначать АГП в различных формах: например, зодак выпускается и в каплях (детям от 1-2 лет назначается по 5 капель, детям постарше доза увеличивается до 20 капель), а с 6 лет показан и в таблетках.
Телфаст назначается в форме таб­леток при ХСК с 18 лет (180 мг), а при сезонном аллергическом рините – с 12 лет (120 мг).
Практически все препараты 2-го поколения помимо антигистаминного обладают и противовоспалительным эффектом (за счет ингибиции синтеза интерлейкинов). Впервые эти данные были получены в отношении цетиризина в начале 1990-х гг. Позже проводились также исследования, изучавшие действие фексофенадина, дезлоратадина и других препаратов этой группы. Общий противовоспалительный эффект также был доказан.
При внимательном анализе всех этих работ становится ясно, что индивидуализировать лечение ХСК у детей на различных этапах довольно сложно, и, на мой взгляд, в ближайшее время в отношении индивидуализации лечения АГП мало что изменится.

x^