Новая коронавирусная инфекция, являющаяся причиной настоящей пандемии, клинически проявляется симптомами острой респираторной вирусной инфекции; наряду с этим появляется все больше сообщений о неврологических осложнениях этого заболевания, в частности когнитивных нарушениях. В обзоре рассматриваются возможные патофизиологические механизмы развития неврологических расстройств, возникающих у лиц, перенесших коронавирусное заболевание. Данные различных исследований указывает на то, что некоторые основные компоненты Гинкго билоба (такие как биофлавоноиды и гинкголевая кислота) проявляют противовирусную активность в отношении ДНК широкого спектра вирусов, в том числе и SARSCoV2. Рассматриваются патофизиологические основания возможности применения препаратов Гинкго билоба, в частности Мемопланта, при лечении пациентов с COVID19 и когнитивными расстройствами иной этиологии.
Сведения об авторах:
Н.Н. Коберская, к.м.н., доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), РГНКЦ ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Российский геронтологический научно-клинический центр;
Н.Н. Яхно, д.м.н., академик РАН, кафедра нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Всемирная организация здравоохранения в феврале 2020 г. присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, – «Coronavirus disease 2019», или COVID-19. В настоящее время насчитывается более 250 млн человек, переболевших этим заболеванием, из них умерло около 5 млн [1]. В последнее время появляется все больше сообщений о неврологических осложнениях этого заболевания, в частности когнитивных расстройствах (в рамках «постковидного синдрома»). Неврологические проявления COVID-19, включающие поражения центральной нервной системы, периферической нервной системы и, реже, мышц, могут быть вызваны вирус-индуцированными гипервоспалительными и гиперкоагуляционными состояниями, иммуно-опосредованными нарушениями и, возможно, прямой вирусной инвазией [2–7]. Сообщается и о развитии отсроченных психических симптомов после COVID-19 (посттравматическое стрессовое расстройство, депрессия, тревога, бессонница и обсессивно-компульсивные проявления) [8, 9]. Предполагается, что входные ворота для вируса SARS-CoV-2 в центральную нервную систему локализуются в носовом обонятельном эпителии, затем вирус, по мнению авторов, проникает в обонятельную луковицу, и далее может происходить его распространение путем транссинаптического переноса по обонятельным путям в лимбические структуры: гипоталамус, передние ядра таламуса, гиппокамп, средний мозг и стволовые структуры головного мозга [10, 11]. Исследование с применением позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировало гипометаболизм 18-фтордезоксиглюкозы в лимбических структурах, лобной и орбитофронтальной коре, поясной извилине, зрительных буграх и гипоталамусе у пациентов с подтвержденным COVID-19 с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом, которым потребовалась искусственная вентиляция легких [12, 13]. По мнению других исследователей, такие нарушения метаболизма мозга могут быть связаны с воспалительными дизиммунными механизмами [13–15]. Избыточный выброс провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины, приводит к повышенной проницаемости сосудов, вызывает нарушение свертываемости крови с образованием микротромбов, облегчая проникновение вируса SARS-CoV-2 через гематоэнцефалический барьер в мозг у пациентов с COVID-19 [7, 14]. У небольшой группы онкологических больных с энцефалопатией, связанной с COVID-19, развившейся через 3 нед. после начала заболевания, были обнаружены несколько воспалительных биомаркеров в цереброспинальной жидкости; однако отмечался отрицательный ПЦР-тест на SARS-CoV-2 [16]. Патологоанатомическое исследование головного мозга погибшего 71-летнего пациента с подтвержденным диагнозом SARS-CoV-2 выявило картину сосудистой и демиелинизирующей патологии: геморрагическое поражение белого вещества с участками некроза мозговой ткани, повреждением аксонов и скоплением макрофагов в подкорковом белом веществе, потерей миелина и признаками периваскулярного острого диссеминированного энцефаломиелита. Были обнаружены также неокортикальные микроскопические инфаркты. Отсутствие изменений, типичных для вирусных энцефалитов, у данного пациента опровергает гипотезу прямого повреждающего действия вируса на ЦНС и свидетельствует о развитии вторичного параинфекционного процесса [17]. Описания инфарктов головного мозга у молодых лиц с COVID-19 без сопутствующих заболеваний позволяют предположить, что в основе их развития лежит васкулопатия и коагулопатия [18]. Активация путей коагуляции во время иммунного ответа на инфекцию предрасполагает к развитию микротромбозов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности [14]. Еще одним важным фактором, который может объяснить наличие нарушений свертывания крови у пациентов с COVID-19, является усиление тромбообразования в условиях гипоксии. Помимо развития гиперкоагуляции, вирус SARS-CoV-2 может повреждать эндотелиальные клетки, и возникающая эндотелиальная дисфункция приводит к системным артериальным и венозным микрососудистым и макрососудистым осложнениям, что объясняет нарушение циркуляции в различных органах у пациентов с COVID-19 [19–22].
Было показано, что у трети пациентов с COVID-19 на момент выписки из стационара наблюдаются когнитивные нарушения. Это особенно актуально для людей пожилого и старческого возраста [23, 24]. По мнению М.Т. Heneka и соавт., повышенный риск развития когнитивных нарушений может быть связан с отсроченными последствиями системного воспаления в острой фазе заболевания [25]. В Эквадоре было проведено продольное проспективное исследование 96 пациентов, направленное на оценку возможного возникновения когнитивного снижения через 6 мес. после перенесенного COVID-19 [26]. В это исследование были включены пациенты пожилого возраста (62,6±11 лет), которые в течение 5 лет до пандемии были дважды обследованы с оценкой неврологического статуса и исследованием когнитивных функций и не имели каких-либо нарушений. Все пациенты перенесли SARS-CoV-2 в легкой форме; во время заболевания им не назначались кортикостероиды, и они не нуждались в проведении кислородной терапии. Развитие когнитивной дисфункции наблюдалось у 11 из 52 (21%) обследованных. Множественный логистический регрессионный анализ продемонстрировал связь между легкими симптомами инфекции SARS-CoV-2 и последующим снижением когнитивных функций. Данное исследование показало, что у пациентов, перенесших в легкой симптоматической форме COVID-19, в 18 раз выше риск развития когнитивной дисфункции. Однако это когнитивное снижение оставалось в основном незамеченным большинством пострадавших и членами их семей. По данным итальянских исследователей, у 60,5% госпитализированных пациентов с COVID-19 через 5 мес. после выписки из больницы отмечалась когнитивная дисфункция: у 42% пациентов – замедление скорости обработки информации, у 20% – ухудшение вербальной памяти [27]. J. Helms и соавт. обследовали 58 пациентов с COVID-19 во время их нахождения в отделении интенсивной терапии и обнаружили, что у 15 пациентов отмечалось нарушение внимания и управляющих (регуляторных) функций – возникли сложности программирования решения задач [23]. Н. Zhou и соавт. провели исследование когнитивных функций у 29 пациентов, выздоровевших от COVID-19. Было выявлено, что они хуже выполняли тесты на оценку внимания [28]. S. Amalakanti и соавт. обнаружили, что у пациентов с бессимптомным течением COVID-19 определяются нарушения зрительного восприятия, номинативной функции и беглости речи [29].
При наличии когнитивных нарушений после перенесенного COVID-19, о которых сообщалось в ряде исследований [27, 28], целесообразно долгосрочное наблюдение за людьми, перенесшими это заболевание. Самоизоляция и ограничение социальной активности, связанные с COVID-19, также могут повлечь за собой риск развития и усугубления когнитивной дисфункции [30].
Растение Гинкго билоба широко применяется для профилактики и лечения различных заболеваний человека, включая сердечно-сосудистые заболевания, болезни легких [31–33]. Некоторые основные компоненты Гинкго билоба (такие как биофлавоноиды и гинкголевая кислота) проявляют противовирусную активность в отношении широкого спектра вирусов (цитомегаловирус человека, коронавирусы, вирус Эбола, вирус иммунодефицита человека) [34–36]. Однако об эффективности Гинкго билоба в отношении SARS-CoV-2 сообщений не было. Гинкго билоба обладает множеством полезных эффектов, таких как антикоагулянтный, противовоспалительный, антиоксидантный, антигипертензивный [37–44]. Можно предположить, что Гинкго билоба может принести пользу пациентам с COVID-19 с некоторыми сопутствующими расстройствами, такими как артериальная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, диабет и ожирение. Показана терапевтическая активность Гинкго билоба при миокардите, лечение экстрактами этого растения значительно снижало смертность пациентов от инфаркта миокарда [43, 44]. Механизм действия Гинкго билоба обусловлен его функциями как нейропротекторного агента, антиоксиданта, акцептора свободных радикалов, стабилизатора мембраны и ингибитора фактора активации тромбоцитов [35, 36, 45]. Экстракт Гинкго билоба также ингибирует отложение в головном мозге бета-амилоида – патологического белка, связанного с болезнью Альцгеймера [46]. Была показана эффективность применения Гинкго билоба при симптомах умеренного когнитивного расстройства и его протекторные свойства в отношении когнитивного снижения [47–49]. В экспериментах на моделях болезни Альцгеймера и in vitro Гинкго билоба продемонстрировал такие эффекты, как антиоксидантное действие, повышение нейрональной пластичности, противовоспалительное действие [46, 50]. Следовательно, препарат может быть полезен как при церебровасулярных расстройствах, так и при нейродегенеративных заболеваниях. Экстракт Гинкго билоба в основном состоит из флавоноидов, таких как кверцетин, билобалид, изорамнетин, кемпферол, терпеновые трилактоны (гинкголиды A, B, C) [51]. Кверцетин – полифенол, обладающий противовоспалительным, антиоксидантным, противовирусным, иммунодепрессивным, цитопротекторным действием [52–55]. Кверцетин – одна из немногих молекул, которая оказывает прямое действие на иммунную систему, влияя на лейкоциты и внутриклеточные сигнальные медиаторы, такие как киназа, фосфатаза, ферменты и белки клеточной мембраны [56]. Было замечено, что кверцетин обладает высокой аффиностью к ангиотензин-превращающему ферменту и снижает проникновение вируса за счет ингибирования прикрепления белка-шипа к этому рецептору [57].
Бифлавон гинкгетин, выделенный из листьев Гинкго билоба, показал свою противовирусную активность за счет ингибирования вирусной протеазы, РНК-полимеразы, репликации вируса [66]. Ранее сообщалось о влиянии флавоноидов на РНК-содержащие вирусы со сходными клиническими проявлениями, включая грипп, вирусы иммунодефицита человека, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и лихорадки Эбола [58]. Считается, что флавоноиды обладают прямыми противовирусными свойствами – ингибируют различные стадии инфекционного цикла вируса, и косвенными эффектами, модулируют иммунную реакцию хозяина на вирусную инфекцию и последующие осложнения посредством регуляции интерферонов, провоспалительных цитокинов и субклеточных воспалительных медиаторов [58].
Гинкголевая кислота – это алкилфенол, входящий в состав листьев и плодов Гинкго билоба. Противовирусная активность гинкголевой кислоты достигается за счет ингибирования проникновения вируса в клетки, этот эффект может быть системно использован в терапии тяжелого острого вирусного заболевания или местно для лечения кожных вирусных поражений. Предполагается, что гинкголевая кислота потенциально может применяться и при инфицировании SARS-CoV-2. Для уточнения этого предположения необходимо проведение специальных исследований.
EGb 761® – это специальный стандартизированный Гинкго билоба, производимый фармацевтической компанией «Доктор Willmar Schwabe GmbH & Co. KG». На российском рынке представлен препарат Мемоплант – полимодальное средство, хорошо переносимое пациентами, что особенно важно при длительной терапии [41]. Преимущества Мемопланта заключаются в следующих позициях: наличие доказательной базы относительно воздействия на когнитивные функции и другие неврологические симптомы [48, 59, 60]; полимодальность действия с разнообразием фармакологических эффектов: антиоксидантным, нейротрофическим, мембраностабилизирующим, антиагрегантным.
Стандартизированный экстракт EGb 761® в составе препарата Мемоплант соответствует регламентированному содержанию активных ингредиентов (флавоновых гликозидов, терпенлактонов и гинкголевой кислоты). Благодаря высокому профилю безопасности EGb 761® рекомендован к применению без обширного диагностического тестирования пациентов [49]. В международных клинических рекомендациях по ведению пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) обращается внимание на то, что современные симптоматические средства для коррекции когнитивных расстройств с одним механизмом действия, например антихолинэстеразным, могут иметь ограниченное влияние на этиологически комбинированные (сосудистые и нейродегенеративные) церебральные расстройства, тогда как терапия препаратом с многофакторным механизмом действия – таким, как EGb 761®, возможно, обещает быть более рациональным выбором в этом контексте.
EGb 761® продемонстрировал эффективность в отношении когнитивных функций и других нейропсихиатрических симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией, сравнимую с эффективностью ингибиторов ацетилхолинэстеразы или мемантина, но с меньшим количеством побочных эффектов [61]. В соответствующих моделях на животных и в экспериментах in vitro исследования EGb 761® выявили такие эффекты, как: улучшение функции митохондрий, антиоксидантное действие, улучшение синаптической функции и нейрональной пластичности, противовоспалительное действие, улучшение кровотока [46, 50]. Эффективность EGb 761® в отношении УКР оценивалась в двух исследованиях. Результаты исследования GEM (Ginkgo Evaluation of Memory), опубликованные S.T. DeKosky и соавт., не свидетельствуют об эффективности EGb 761® для снижения риска развития деменции при болезни Альцгеймера (БА) или сосудистой деменции у пожилых людей с УКР [62]. Однако низкая приверженность пациентов лечению, наблюдавшаяся в этом исследовании, ограничивает достоверность данного заключения. В. Vellas и соавт. сообщили, что 5-летнее применение EGb 761® в клиническом исследовании лиц в возрасте 70 лет и старше с жалобами на нарушение памяти (GuidAge) не снижало риск развития БА по сравнению с плацебо [63]. Однако более тщательный статистический анализ данных, полученных в исследовании GuidAge, обнаружил, что показатели риска развития деменции в группе плацебо значительно отличались от таковых в группе лечения EGb 761®. Это, по мнению авторов, свидетельствует об отсроченном эффекте лечения EGb 761® [64].
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное В. Grass-Kapanke и соавт., включало 300 субъектов с легким когнитивным снижением – наличием субъективных жалоб и уменьшением при обследовании на одно стандартное отклонение по сравнению с нормой показателя хотя бы одного когнитивного домена из следующих: память, внимание, скорость работы, общая работоспособность [65]. В исследование включались амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 45 до 65 лет, предъявлявшие жалобы на память, рассеянность внимания, снижение работоспособности. Предполагаемое нарушение отмечалось пациентами в течение не менее 3 мес. при сохранном общем когнитивном статусе по показателям Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini mental state examination, MMSE) и без нарушения повседневной деятельности.
Исследование показало улучшение концентрации внимания и рабочей памяти у субъектов, получавших EGb 761®, по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Эффект лечения был более очевиден у тех пациентов, у которых было и более заметное исходное ухудшение памяти. Результаты исследования показали, что назначение EGb 761® в дозе 240 мг/сут в течение 12 нед. привело к улучшению когнитивных функций и качества жизни [65]. Субъективные жалобы на память даже при отсутствии объективных нарушений являются предиктором возможного снижения когнитивных функций и деменции [66–69]. Полученные результаты дают основание рекомендовать применение EGb 761® при УКР и легком когнитивном снижении [65].
Помимо когнитивного дефицита пациенты с УКР могут отмечать двигательные расстройства – нарушение походки и равновесия [70]. Y.J. Gеschwind и соавт. исследовали эффективность EGb 761® в отношении нарушения походки у пациентов «Клиники памяти» в возрасте 50–85 лет, не имеющих деменции [71]. Анализ походки проводился с использованием 10-метровой электронной сенсорной дорожки [72]. Было показано, что назначение EGb 761® в дозе 120 мг 2 р./сут пациентам с УКР в возрасте 50–85 лет улучшало показатели ходьбы в виде увеличения частоты шагов, улучшения ритма ходьбы [71].
На основании имеющихся на сегодняшний день данных стандартизованные препараты EGb 761® рекомендованы Европейским агентством по лекарствам (EMA) для улучшения так называемых «возрастных когнитивных нарушений» и качества жизни при УКР и легкой деменции [73]. На основе данной рекомендации EGb 761® уже одобрен в нескольких странах Европейского союза. С учетом спектра противовирусной активности веществ, входящих в состав EGb 761®, можно предположить его эффективность как в острой фазе COVID-19, так и при лечении когнитивных расстройств в рамках «постковидного синдрома», хотя это предположение требует тщательной проверки.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
фото: pixabay.com
Уважаемый посетитель HI+MED!
Сайт предназначен для специалистов здравоохранения.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.