Коронавирусная инфекция и когнитивные расстройства: возможные подходы к лечению с применением Гинкго билоба

6 Декабря 2021
Коронавирусная инфекция и когнитивные расстройства: возможные подходы к лечению с применением Гинкго билоба


Новая коронавирусная инфекция, являющаяся причиной настоящей пандемии, клинически проявляется симптомами острой респираторной вирусной инфекции; наряду с этим появляется все больше сообщений о неврологических осложнениях этого заболевания, в частности когнитивных нарушениях. В обзоре рассматриваются возможные патофизиологические механизмы развития неврологических расстройств, возникающих у лиц, перенесших коронавирусное заболевание. Данные различных исследований указывает на то, что некоторые основные компоненты Гинкго билоба (такие как биофлавоноиды и гинкголевая кислота) проявляют противовирусную активность в отношении ДНК широкого спектра вирусов, в том числе и SARSCoV2. Рассматриваются патофизиологические основания возможности применения препаратов Гинкго билоба, в частности Мемопланта, при лечении пациентов с COVID19 и когнитивными расстройствами иной этиологии.


koberskaya.png  yahno.png

Сведения об авторах:

Н.Н. Коберская, к.м.н., доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), РГНКЦ ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Российский геронтологический научно-клинический центр;

Н.Н. Яхно, д.м.н., академик РАН, кафедра нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)


Всемирная организация здравоохранения в феврале 2020 г. присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, – «Coronavirus disease 2019», или COVID-19. В настоящее время насчитывается более 250 млн человек, переболевших этим заболеванием, из них умерло около 5 млн [1]. В последнее время появляется все больше сообщений о неврологических осложнениях этого заболевания, в частности когнитивных расстройствах (в рамках «постковидного синдрома»). Неврологические проявления COVID-19, включающие поражения центральной нервной системы, периферической нервной системы и, реже, мышц, могут быть вызваны вирус-индуцированными гипервоспалительными и гиперкоагуляционными состояниями, иммуно-опосредованными нарушениями и, возможно, прямой вирусной инвазией [2–7]. Сообщается и о развитии отсроченных психических симптомов после COVID-19 (посттравматическое стрессовое расстройство, депрессия, тревога, бессонница и обсессивно-компульсивные проявления) [8, 9]. Предполагается, что входные ворота для вируса SARS-CoV-2 в центральную нервную систему локализуются в носовом обонятельном эпителии, затем вирус, по мнению авторов, проникает в обонятельную луковицу, и далее может происходить его распространение путем транссинаптического переноса по обонятельным путям в лимбические структуры: гипоталамус, передние ядра таламуса, гиппокамп, средний мозг и стволовые структуры головного мозга [10, 11]. Исследование с применением позитронно-эмиссионной томографии продемонстрировало гипометаболизм 18-фтордезоксиглюкозы в лимбических структурах, лобной и орбитофронтальной коре, поясной извилине, зрительных буграх и гипоталамусе у пациентов с подтвержденным COVID-19 с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом, которым потребовалась искусственная вентиляция легких [12, 13]. По мнению других исследователей, такие нарушения метаболизма мозга могут быть связаны с воспалительными дизиммунными механизмами [13–15]. Избыточный выброс провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины, приводит к повышенной проницаемости сосудов, вызывает нарушение свертываемости крови с образованием микротромбов, облегчая проникновение вируса SARS-CoV-2 через гематоэнцефалический барьер в мозг у пациентов с COVID-19 [7, 14]. У небольшой группы онкологических больных с энцефалопатией, связанной с COVID-19, развившейся через 3 нед. после начала заболевания, были обнаружены несколько воспалительных биомаркеров в цереброспинальной жидкости; однако отмечался отрицательный ПЦР-тест на SARS-CoV-2 [16]. Патологоанатомическое исследование головного мозга погибшего 71-летнего пациента с подтвержденным диагнозом SARS-CoV-2 выявило картину сосудистой и демиелинизирующей патологии: геморрагическое поражение белого вещества с участками некроза мозговой ткани, повреждением аксонов и скоплением макрофагов в подкорковом белом веществе, потерей миелина и признаками периваскулярного острого диссеминированного энцефаломиелита. Были обнаружены также неокортикальные микроскопические инфаркты. Отсутствие изменений, типичных для вирусных энцефалитов, у данного пациента опровергает гипотезу прямого повреждающего действия вируса на ЦНС и свидетельствует о развитии вторичного параинфекционного процесса [17]. Описания инфарктов головного мозга у молодых лиц с COVID-19 без сопутствующих заболеваний позволяют предположить, что в основе их развития лежит васкулопатия и коагулопатия [18]. Активация путей коагуляции во время иммунного ответа на инфекцию предрасполагает к развитию микротромбозов, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности [14]. Еще одним важным фактором, который может объяснить наличие нарушений свертывания крови у пациентов с COVID-19, является усиление тромбообразования в условиях гипоксии. Помимо развития гиперкоагуляции, вирус SARS-CoV-2 может повреждать эндотелиальные клетки, и возникающая эндотелиальная дисфункция приводит к системным артериальным и венозным микрососудистым и макрососудистым осложнениям, что объясняет нарушение циркуляции в различных органах у пациентов с COVID-19 [19–22]. 

Было показано, что у трети пациентов с COVID-19 на момент выписки из стационара наблюдаются когнитивные нарушения. Это особенно актуально для людей пожилого и старческого возраста [23, 24]. По мнению М.Т. Heneka и соавт., повышенный риск развития когнитивных нарушений может быть связан с отсроченными последствиями системного воспаления в острой фазе заболевания [25]. В Эквадоре было проведено продольное проспективное исследование 96 пациентов, направленное на оценку возможного возникновения когнитивного снижения через 6 мес. после перенесенного COVID-19 [26]. В это исследование были включены пациенты пожилого возраста (62,6±11 лет), которые в течение 5 лет до пандемии были дважды обследованы с оценкой неврологического статуса и исследованием когнитивных функций и не имели каких-либо нарушений. Все пациенты перенесли SARS-CoV-2 в легкой форме; во время заболевания им не назначались кортикостероиды, и они не нуждались в проведении кислородной терапии. Развитие когнитивной дисфункции наблюдалось у 11 из 52 (21%) обследованных. Множественный логистический регрессионный анализ продемонстрировал связь между легкими симптомами инфекции SARS-CoV-2 и последующим снижением когнитивных функций. Данное исследование показало, что у пациентов, перенесших в легкой симптоматической форме COVID-19, в 18 раз выше риск развития когнитивной дисфункции. Однако это когнитивное снижение оставалось в основном незамеченным большинством пострадавших и членами их семей. По данным итальянских исследователей, у 60,5% госпитализированных пациентов с COVID-19 через 5 мес. после выписки из больницы отмечалась когнитивная дисфункция: у 42% пациентов – замедление скорости обработки информации, у 20% – ухудшение вербальной памяти [27]. J. Helms и соавт. обследовали 58 пациентов с COVID-19 во время их нахождения в отделении интенсивной терапии и обнаружили, что у 15 пациентов отмечалось нарушение внимания и управляющих (регуляторных) функций – возникли сложности программирования решения задач [23]. Н. Zhou и соавт. провели исследование когнитивных функций у 29 пациентов, выздоровевших от COVID-19. Было выявлено, что они хуже выполняли тесты на оценку внимания [28]. S. Amalakanti и соавт. обнаружили, что у пациентов с бессимптомным течением COVID-19 определяются нарушения зрительного восприятия, номинативной функции и беглости речи [29]. 

При наличии когнитивных нарушений после перенесенного COVID-19, о которых сообщалось в ряде исследований [27, 28], целесообразно долгосрочное наблюдение за людьми, перенесшими это заболевание. Самоизоляция и ограничение социальной активности, связанные с COVID-19, также могут повлечь за собой риск развития и усугубления когнитивной дисфункции [30]. 

Растение Гинкго билоба широко применяется для профилактики и лечения различных заболеваний человека, включая сердечно-сосудистые заболевания, болезни легких [31–33]. Некоторые основные компоненты Гинкго билоба (такие как биофлавоноиды и гинкголевая кислота) проявляют противовирусную активность в отношении широкого спектра вирусов (цитомегаловирус человека, коронавирусы, вирус Эбола, вирус иммунодефицита человека) [34–36]. Однако об эффективности Гинкго билоба в отношении SARS-CoV-2 сообщений не было. Гинкго билоба обладает множеством полезных эффектов, таких как антикоагулянтный, противовоспалительный, антиоксидантный, антигипертензивный [37–44]. Можно предположить, что Гинкго билоба может принести пользу пациентам с COVID-19 с некоторыми сопутствующими расстройствами, такими как артериальная гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, диабет и ожирение. Показана терапевтическая активность Гинкго билоба при миокардите, лечение экстрактами этого растения значительно снижало смертность пациентов от инфаркта миокарда [43, 44]. Механизм действия Гинкго билоба обусловлен его функциями как нейропротекторного агента, антиоксиданта, акцептора свободных радикалов, стабилизатора мембраны и ингибитора фактора активации тромбоцитов [35, 36, 45]. Экстракт Гинкго билоба также ингибирует отложение в головном мозге бета-амилоида – патологического белка, связанного с болезнью Альцгеймера [46]. Была показана эффективность применения Гинкго билоба при симптомах умеренного когнитивного расстройства и его протекторные свойства в отношении когнитивного снижения [47–49]. В экспериментах на моделях болезни Альцгеймера и in vitro Гинкго билоба продемонстрировал такие эффекты, как антиоксидантное действие, повышение нейрональной пластичности, противовоспалительное действие [46, 50]. Следовательно, препарат может быть полезен как при церебровасулярных расстройствах, так и при нейродегенеративных заболеваниях. Экстракт Гинкго билоба в основном состоит из флавоноидов, таких как кверцетин, билобалид, изорамнетин, кемпферол, терпеновые трилактоны (гинкголиды A, B, C) [51]. Кверцетин – полифенол, обладающий противовоспалительным, антиоксидантным, противовирусным, иммунодепрессивным, цитопротекторным действием [52–55]. Кверцетин – одна из немногих молекул, которая оказывает прямое действие на иммунную систему, влияя на лейкоциты и внутриклеточные сигнальные медиаторы, такие как киназа, фосфатаза, ферменты и белки клеточной мембраны [56]. Было замечено, что кверцетин обладает высокой аффиностью к ангиотензин-превращающему ферменту и снижает проникновение вируса за счет ингибирования прикрепления белка-шипа к этому рецептору [57].

Бифлавон гинкгетин, выделенный из листьев Гинкго билоба, показал свою противовирусную активность за счет ингибирования вирусной протеазы, РНК-полимеразы, репликации вируса [66]. Ранее сообщалось о влиянии флавоноидов на РНК-содержащие вирусы со сходными клиническими проявлениями, включая грипп, вирусы иммунодефицита человека, тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и лихорадки Эбола [58]. Считается, что флавоноиды обладают прямыми противовирусными свойствами – ингибируют различные стадии инфекционного цикла вируса, и косвенными эффектами, модулируют иммунную реакцию хозяина на вирусную инфекцию и последующие осложнения посредством регуляции интерферонов, провоспалительных цитокинов и субклеточных воспалительных медиаторов [58].

Гинкголевая кислота – это алкилфенол, входящий в состав листьев и плодов Гинкго билоба. Противовирусная активность гинкголевой кислоты достигается за счет ингибирования проникновения вируса в клетки, этот эффект может быть системно использован в терапии тяжелого острого вирусного заболевания или местно для лечения кожных вирусных поражений. Предполагается, что гинкголевая кислота потенциально может применяться и при инфицировании SARS-CoV-2. Для уточнения этого предположения необходимо проведение специальных исследований. 

EGb 761® – это специальный стандартизированный Гинкго билоба, производимый фармацевтической компанией «Доктор Willmar Schwabe GmbH & Co. KG». На российском рынке представлен препарат Мемоплант – полимодальное средство, хорошо переносимое пациентами, что особенно важно при длительной терапии [41]. Преимущества Мемопланта заключаются в следующих позициях: наличие доказательной базы относительно воздействия на когнитивные функции и другие неврологические симптомы [48, 59, 60]; полимодальность действия с разнообразием фармакологических эффектов: антиоксидантным, нейротрофическим, мембраностабилизирующим, антиагрегантным. 

Стандартизированный экстракт EGb 761® в составе препарата Мемоплант соответствует регламентированному содержанию активных ингредиентов (флавоновых гликозидов, терпенлактонов и гинкголевой кислоты). Благодаря высокому профилю безопасности EGb 761® рекомендован к применению без обширного диагностического тестирования пациентов [49]. В международных клинических рекомендациях по ведению пациентов с умеренным когнитивным расстройством (УКР) обращается внимание на то, что современные симптоматические средства для коррекции когнитивных расстройств с одним механизмом действия, например антихолинэстеразным, могут иметь ограниченное влияние на этиологически комбинированные (сосудистые и нейродегенеративные) церебральные расстройства, тогда как терапия препаратом с многофакторным механизмом действия – таким, как EGb 761®, возможно, обещает быть более рациональным выбором в этом контексте. 

EGb 761® продемонстрировал эффективность в отношении когнитивных функций и других нейропсихиатрических симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменцией, сравнимую с эффективностью ингибиторов ацетилхолинэстеразы или мемантина, но с меньшим количеством побочных эффектов [61]. В соответствующих моделях на животных и в экспериментах in vitro исследования EGb 761® выявили такие эффекты, как: улучшение функции митохондрий, антиоксидантное действие, улучшение синаптической функции и нейрональной пластичности, противовоспалительное действие, улучшение кровотока [46, 50]. Эффективность EGb 761® в отношении УКР оценивалась в двух исследованиях. Результаты исследования GEM (Ginkgo Evaluation of Memory), опубликованные S.T. DeKosky и соавт., не свидетельствуют об эффективности EGb 761® для снижения риска развития деменции при болезни Альцгеймера (БА) или сосудистой деменции у пожилых людей с УКР [62]. Однако низкая приверженность пациентов лечению, наблюдавшаяся в этом исследовании, ограничивает достоверность данного заключения. В. Vellas и соавт. сообщили, что 5-летнее применение EGb 761® в клиническом исследовании лиц в возрасте 70 лет и старше с жалобами на нарушение памяти (GuidAge) не снижало риск развития БА по сравнению с плацебо [63]. Однако более тщательный статистический анализ данных, полученных в исследовании GuidAge, обнаружил, что показатели риска развития деменции в группе плацебо значительно отличались от таковых в группе лечения EGb 761®. Это, по мнению авторов, свидетельствует об отсроченном эффекте лечения EGb 761® [64].

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное В. Grass-Kapanke и соавт., включало 300 субъектов с легким когнитивным снижением – наличием субъективных жалоб и уменьшением при обследовании на одно стандартное отклонение по сравнению с нормой показателя хотя бы одного когнитивного домена из следующих: память, внимание, скорость работы, общая работоспособность [65]. В исследование включались амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 45 до 65 лет, предъявлявшие жалобы на память, рассеянность внимания, снижение работоспособности. Предполагаемое нарушение отмечалось пациентами в течение не менее 3 мес. при сохранном общем когнитивном статусе по показателям Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini mental state examination, MMSE) и без нарушения повседневной деятельности. 

Исследование показало улучшение концентрации внимания и рабочей памяти у субъектов, получавших EGb 761®, по сравнению с лицами, получавшими плацебо. Эффект лечения был более очевиден у тех пациентов, у которых было и более заметное исходное ухудшение памяти. Результаты исследования показали, что назначение EGb 761® в дозе 240 мг/сут в течение 12 нед. привело к улучшению когнитивных функций и качества жизни [65]. Субъективные жалобы на память даже при отсутствии объективных нарушений являются предиктором возможного снижения когнитивных функций и деменции [66–69]. Полученные результаты дают основание рекомендовать применение EGb 761® при УКР и легком когнитивном снижении [65].

Помимо когнитивного дефицита пациенты с УКР могут отмечать двигательные расстройства – нарушение походки и равновесия [70]. Y.J. Gеschwind и соавт. исследовали эффективность EGb 761® в отношении нарушения походки у пациентов «Клиники памяти» в возрасте 50–85 лет, не имеющих деменции [71]. Анализ походки проводился с использованием 10-метровой электронной сенсорной дорожки [72]. Было показано, что назначение EGb 761® в дозе 120 мг 2 р./сут пациентам с УКР в возрасте 50–85 лет улучшало показатели ходьбы в виде увеличения частоты шагов, улучшения ритма ходьбы [71].

На основании имеющихся на сегодняшний день данных стандартизованные препараты EGb 761® рекомендованы Европейским агентством по лекарствам (EMA) для улучшения так называемых «возрастных когнитивных нарушений» и качества жизни при УКР и легкой деменции [73]. На основе данной рекомендации EGb 761® уже одобрен в нескольких странах Европейского союза. С учетом спектра противовирусной активности веществ, входящих в состав EGb 761®, можно предположить его эффективность как в острой фазе COVID-19, так и при лечении когнитивных расстройств в рамках «постковидного синдрома», хотя это предположение требует тщательной проверки. 

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

  1. Dong E., Du H., Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis; published online Feb 19. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30120-1.
  2. Ellul M.A., Benjamin L., Singh B. et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol. 2020;19:767–783.
  3. Paterson R.W., Brown R.L., Benjamin L. et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain. 2020;143:3104–3120.
  4. Román G.C., Spencer P.S., Reis J., Buguet A., Faris M.E.A., Katrak S.M., Láinez M., Medina M.T., Meshram C., Mizusawa H., Öztürk S., Wasay M.; WFN Environmental Neurology Specialty Group. The neurology of COVID-19 revisited: A proposal from the Environmental Neurology Specialty Group of the World Federation of Neurology to implement international neurological registries. J Neurol Sci. 202015;414:116884. doi: 10.1016/j.jns.2020.116884. Epub 2020 May 7. PMID: 32464367; PMCID: PMC7204734.
  5. Koralnik I.J., Tyler K.L. COVID-19: A Global Threat to the Nervous System. Ann Neurol. 2020;88(1):1–11. doi: 10.1002/ana.25807. PMID: 32506549; PMCID: PMC7300753. 
  6. Mao L., Jin H., Wang M., Hu Y., Chen S., He Q., Chang J., Hong C., Zhou Y., Wang D., Miao X., Li Y., Hu B. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683–690. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.1127. PMID: 32275288; PMCID: PMC7149362.
  7. Pezzini A., Padovani A. Lifting the mask on neurological manifestations of COVID-19. Nat Rev Neurol. 2020;24:1–9. 
  8. Kaseda E.T., Levine A.J. Post-traumatic stress disorder: A differential diagnostic consideration for COVID-19 survivors. Clin Neuropsychol. 2020;34(7-8):1498–1514. doi: 10.1080/13854046.2020.1811894. Epub 2020 Aug 26. PMID: 32847484.
  9. Mazza M.G., De Lorenzo R., Conte C., Poletti S., Vai B., Bollettini I., Melloni E.M.T., Furlan R., Ciceri F., Rovere-Querini P.; COVID-19 BioB Outpatient Clinic Study group, Benedetti F. Anxiety and depression in COVID-19 survivors: Role of inflammatory and clinical predictors. Brain Behav Immun. 2020;89:594–600. doi: 10.1016/j.bbi.2020.07.037. Epub 2020 Jul 30. PMID: 32738287; PMCID: PMC7390748. 
  10. Brann D.H., Tsukahara T., Weinreb C. Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Sci Adv. 2020;6(31):eabc5801.
  11. Tsai L.K., Hsieh S.T., Chang Y.C. Neurological manifestations in severe acute respiratory syndrome. Acta Neurol Taiwan. 2005;14(3):113–119.
  12. Guedj E., Million M., Dudouet P. et al. 18F-FDG brain PET hypometabolism in post SARS-CoV-2 infection: substrate for persistent/delayed disorders? Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2020;48(2):592–595. doi: 10.1007/s0025 9-020-04973-x.
  13. Delorme C., Paccoud O., Kas A., Hesters A., Bombois S., Shambrook P., Boullet A., Doukhi D., Le Guennec L., Godefroy N., Maatoug R., Fossati P., Millet B., Navarro V., Bruneteau G., Demeret S., Pourcher V.; CoCo-Neurosciences study group and COVID SMIT PSL study group. COVID-19-related encephalopathy: a case series with brain FDG-positron-emission tomography/computed tomography findings. Eur J Neurol. 2020;27(12):2651–2657. doi: 10.1111/ene.14478. Epub 2020 Sep 22. PMID: 32881133; PMCID: PMC7461074.
  14. Jose R.J., Manuel A. COVID-19 cytokine storm: the interplay between inflammation and coagulation. Lancet Respir Med. 2020;8(6):e46–e47. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30216-2. Epub 2020 Apr 27. PMID: 32353251; PMCID: PMC7185942.
  15. Kremer S., Lersy F., de Sèze J. еt al. Brain MRI Findings in Severe COVID-19: A Retrospective Observational Study. Radiology. 2020;297(2):E242-E251. doi: 10.1148/radiol.2020202222. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32544034; PMCID: PMC7301613.
  16. Remsik J., Wilcox J.A., Babady N.E., McMillen T., Vachha B.A., Halpern N.A., Dhawan V., Rosenblum M., Iacobuzio-Donahue C.A., Avila E.K., Santomasso B., Boire A. Inflammatory leptomeningeal cytokines mediate delayed COVID-19 encephalopathy. medRxiv [Preprint]. 2020:2020.09.15.20195511. doi: 10.1101/2020.09.15.20195511. Update in: Cancer Cell. 2021 Jan 16: PMID: 32995805; PMCID: PMC7523144.
  17. Reichard R.R., Kashani K.B., Boire N.A., Constantopoulos E., Guo Y., Lucchinetti C.F. Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology. Acta Neuropathol. 2020;140(1):1–6. doi: 10.1007/s00401-020-02166-2. Epub 2020 May 24. PMID: 32449057; PMCID: PMC7245994.
  18. Oxley T.J., Mocco J., Majidi S., Kellner C.P., Shoirah H., Singh I.P. et al. Large-vessel stroke as a presenting feature of COVID-19 in the young. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMc2009787.
  19. Iba T., Levy J.H., Warkentin T.E., Thachil J., van der Poll T., Levi M. Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019;17(11):1989–1994. doi: 10.1111/jth.14578. Epub 2019 Aug 13. PMID: 31410983.
  20. Gupta N., Zhao Y.Y., Evans C.E. The stimulation of thrombosis by hypoxia. Thromb Res. 2019;181:77–83. doi: 10.1016/j.thromres.2019.07.013. Epub 2019 Jul 15. PMID: 31376606.
  21. Pons S., Fodil S., Azoulay E., Zafrani L. The vascular endothelium: the cornerstone of organ dysfunction in severe SARS-CoV-2 infection. Crit Care. 2020;24(1):353. Published 2020 Jun 16. doi: 10.1186/s13054-020-03062-7.
  22. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S. Gommers D.A.M.P.J., Kant K.M., Kaptein F.H.J., van Paassen J., Stals M.A.M., Huisman M.V., Endeman H. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145–147. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32291094; PMCID: PMC7146714.
  23. Helms J., Kremer S., Merdji H. еt al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020;382(23):2268–2270. doi: 10.1056/NEJMc2008597. Epub 2020 Apr 15. PMID: 32294339; PMCID: PMC7179967.
  24. Chen G., Wu D., Guo W. еt al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020;130(5):2620–2629. doi: 10.1172/JCI137244. PMID: 32217835; PMCID: PMC7190990.
  25. Heneka M.T., Golenbock D., Latz E. Immediate and long-term consequences of COVID-19 infections for the development of neurological disease. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):69. doi: 10.1186/s13195-020-00640-3. PMID: 32498691; PMCID: PMC7271826.
  26. Del Brutto O.H., Wu S., Mera R.M., Costa A.F., Recalde B..Y, Issa N.P. Cognitive decline among individuals with history of mild symptomatic SARS-CoV-2 infection: A longitudinal prospective study nested to a population cohort. Eur J Neurol. 2021;28(10):3245–3253. doi: 10.1111/ene.14775. Epub 2021 Mar 1. PMID: 33576150; PMCID: PMC8014083.
  27. Ferrucci R., Dini M., Groppo E., Rosci C., Reitano M.R., Bai F., Poletti B., Brugnera A., Silani V., D’Arminio Monforte A. et al. Long-Lasting Cognitive Abnormalities after COVID-19. Brain Sci. 2021;11:235. doi: 10.3390/brainsci11020235.
  28. Zhou H., Lu S., Chen J., Wei N., Wang D., Lyu H., Shi C., Hu S. The landscape of cognitive function in recovered COVID-19 patients. J Psychiatr Res. 2020;129:98–102. doi: 10.1016/j.jpsychires.2020.06.022. Epub 2020 Jun 30. PMID: 32912598; PMCID: PMC7324344.
  29. Amalakanti S., Arepalli K.V.R., Jillella J.P. Cognitive assessment in asymptomatic COVID-19 subjects. Virusdisease. 2021;32(1):1–4. doi: 10.1007/s13337-021-00663-w. Epub ahead of print. PMID: 33614860; PMCID: PMC7883942.
  30. Alonso-Lana S., Marquié M., Ruiz A., Boada M. Cognitive and Neuropsychiatric Manifestations of COVID-19 and Effects on Elderly Individuals With Dementia. Front Aging Neurosci. 2020;12:588872. Published 2020 Oct 26. doi: 10.3389/fnagi.2020.588872.
  31. Eisvand F., Razavi B.M., Hosseinzadeh H. The effects of Ginkgo biloba on metabolic syndrome: a review. Phytother. Res. 2020;348(8):1–14. doi: 10.1002/ptr.6646.
  32. Wang Z., Zhang J., Ren T., Dong Z. Targeted metabolomic profiling of cardioprotective effect of Ginkgo biloba L. extract on myocardial ischemia in rats. Phytomedicine. 2016;236(6). doi: 10.1016/j.phymed.2016.03.005.
  33. Zhu T., Jin W.W., Ao M.Z. Evaluation of the anti-inflammatory properties of the active constituents in Ginkgo biloba for the treatment of pulmonary diseases. Food Funct. 2019;104(4). doi: 10.1039/c8fo02506a.
  34. Borenstein R., Hanson B.A., Markosyan R.M., Gallo E.S., Narasipura S.D., Bhutta M., Shechter O., Lurain N.S., Cohen F.S., Al-Harthi L., Nicholson D.A. Ginkgolic acid inhibits fusion of enveloped viruses. Sci. Rep. 2020;10:4746. doi: 10.1038/s41598-020-61700-0.
  35. Lü J.M., Yan S., Jamaluddin S., Weakley S.M., Liang Z., Siwak EB, Yao Q, Chen C. Ginkgolic acid inhibits HIV protease activity and HIV infection in vitro. Med Sci Monit. 2012 Aug;18(8):BR293-298. doi: 10.12659/msm.883261. PMID: 22847190; PMCID: PMC3560711; 
  36. Ryu Y.B., Jeong H.J., Kim J.H., Kim Y.M., Park J.Y., Kim D., Nguyen T.T., Park S.J., Chang J.S., Park K.H., Rho M.C., Lee W.S. Biflavonoids from Torreya nucifera displaying SARS-CoV 3CLpro inhibition. Bioorg. Med. Chem. 2010;18(22):7940–7947. doi: 10.1016/j.bmc.2010.09.035.
  37. Achete de Souza G., de Marqui S.V., Matias J.N., Guiguer E.L., Barbalho S.M. Effects of Ginkgo biloba on diseases related to oxidative stress. Planta Med. 2020;86(6):376–386. doi: 10.1055/a-1109-3405.
  38. Oberpichler H., Sauer D., Rossberg C., Mennel H.D., Krieglstein J. PAF antagonist ginkgolide B reduces postischemic neuronal damage in rat brain hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10:133–135. 
  39. Sastre J., Millan A., Garcia de la Asuncion J., Pla R., Juan G. et al. A Ginkgo biloba extract (EGb 761) prevents mitochondrial aging by protecting against oxidative stress. Free Radic Biol Med. 1998;24:298–304.
  40. Van Beek T., Bombardelli E., Peterlongo G. Ginkgo biloba L. Fitoterapia. 1998;69:195–244. 
  41. Ahlemeyer B., Kriegelstein J. Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract. In: Lawson LD, Bauer R. Phytomedicines of Europe: chemistry and biological activity. Washington, D.C.: American Chemical Society. 1998:210–220.
  42. Watanabe C.M., Wolffram S., Ader P., Rimbach G., Packer L., Maquire J.J. et al. The in vivo neuromodulatory effects of the herbal medicine gingko biloba. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:6577–6580.
  43. Li Y., Zhang Y., Wen M., Zhang J., Zhao X., Zhao Y., Deng J. Ginkgo biloba extract prevents acute myocardial infarction and suppresses the inflammation and apoptosisregulating p38 mitogenactivated protein kinases, nuclear factorκB and Bcell lymphoma 2 signaling pathways. Molecular Medicine Reports. 2017;16:3657–3663. doi: 10.3892/mmr.2017.6999. 
  44. Tian J., Liu Y., Liu Y., Chen K., Lyu S. Ginkgo biloba Leaf Extract Protects against Myocardial Injury via Attenuation of Endoplasmic Reticulum Stress in Streptozotocin-Induced Diabetic ApoE-/- Mice. Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:2370617. doi: 10.1155/2018/2370617. PMID: 29682154; PMCID: PMC5845491. 
  45. Jiang H., Qu P. Effects of Ginkgo biloba leaf extract on local renin-angiotensin system through TLR4/NF-κB pathway in cardiac myocyte. Exp Ther Med. 2017;14(6):5857–5862. doi: 10.3892/etm.2017.5313. Epub 2017 Oct 16. PMID: 29285133; PMCID: PMC5740758.
  46. Liu X., Hao W., Qin Y., Decker Y., Wang X., Burkart M., Schötz K., Menger M.D., Fassbender K., Liu Y. Long-term treatment with Ginkgo biloba extract EGb 761 improves symptoms and pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Brain Behav Immun. 2015;46:121–131. doi: 10.1016/j.bbi.2015.01.011. Epub 2015 Jan 28. PMID: 25637484. 
  47. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD003120. doi: 10.1002/14651858.CD003120.pub2. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD003120. PMID: 17443523.
  48. Müller W.E., Abdel-Kader R., Fehske C.J., Leuner K. Grundlagen der therapeutischen Anwendung von EGb 761 [Fundamentals of therapeutic application of EGb 761]. Pharm Unserer Zeit. 2009;38(5):408–416. German. doi: 10.1002/pauz.200900328. PMID: 19711315.
  49. Kasper S., Bancher C., Eckert A., Förstl H., Frölich L., Hort J., Korczyn A.D., Kressig R.W., Levin O., Sagrario Manzano Palomo М. Management of mild cognitive impairment (MCI): The need for national and international guidelines, The World Journal of Biological Psychiatry. 2020;21(8):579–594. doi: 10.1080/15622975.2019.1696473.
  50. Müller W.E., Eckert A., Eckert G.P., Fink H., Friedland K., Gauthier S., Hoerr R., Ihl R., Kasper S., Möller H.J. Therapeutic efficacy of the Ginkgo special extract EGb761® within the framework of the mitochondrial cascade hypothesis of Alzheimer’s disease. World J Biol Psychiatry. 2019;20(3):173–189. doi: 10.1080/15622975.2017.1308552. Epub 2017 May 2. PMID: 28460580.
  51. Mohanta T.K., Tamboli Y., Zubaidha P.K. Phytochemical and medicinal importance of Ginkgo biloba L. Nat Prod Res. 2014;28(10):746–752. doi: 10.1080/14786419.2013.879303. Epub 2014 Feb 5. PMID: 24499319.
  52. Li Y., Yao J., Han C., Yang J., Chaudhry M.T., Wang S., Liu H., Yin Y. Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients. 2016;8(3):167. doi: 10.3390/nu8030167. PMID: 26999194; PMCID: PMC4808895.
  53. Read M.A. Flavonoids: naturally occurring anti-inflammatory agents. Am J Pathol. 1995;147(2):235–237. PMID: 7639322; PMCID: PMC1869815.
  54. Lee K.M., Hwang M.K., Lee D.E., Lee K.W., Lee H.J. Protective effect of quercetin against arsenite-induced COX-2 expression by targeting PI3K in rat liver epithelial cells. J Agric Food Chem. 2010;58(9):5815–5820. doi: 10.1021/jf903698s. PMID: 20377179.
  55. Kim H.P., Mani I., Iversen L., Ziboh V.A. Effects of naturally-occurring flavonoids and biflavonoids on epidermal cyclooxygenase and lipoxygenase from guinea-pigs. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1998;58(1):17–24. doi: 10.1016/s0952-3278(98)90125-9. PMID: 9482162.
  56. Penissi A.B., Rudolph M.I., Piezzi R.S. Role of mast cells in gastrointestinal mucosal defense. Biocell. 2003;27(2):163–272. PMID: 14510234.
  57. Zhan Y., Ta W., Tang W., Hua R., Wang J., Wang C., Lu W. Potential antiviral activity of isorhamnetin against SARS-CoV-2 spike pseudotyped virus in vitro. Drug. Dev. Res. 2021.
  58. Khazeei Tabari M.A., Iranpanah A., Bahramsoltani R., Rahimi R. Flavonoids as Promising Antiviral Agents against SARS-CoV-2 Infection: A Mechanistic Review. Molecules. 2021;26(13):3900. doi: 10.3390/molecules26133900. PMID: 34202374; PMCID: PMC8271800.
  59. Andrieux S., Amouyal K., Renish W. et al. The consumption of vasodilators and Ginkgo biloba (Egb 761) in a population of 7598 women over the age of 75 years. Research and practice in Alzheimer’s disease. 2001;5:57–68. 
  60. Birks J., Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2007;2:CD003120. doi: 10.1002/14651858.CD003120.pub2. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD003120. PMID: 17443523.
  61. Ihl R., Frölich L., Winblad B., Schneider L., Burns A., Möller H.J.; WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Alzheimer’s Disease and other Dementias. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of Alzheimer’s disease and other dementias. World J Biol Psychiatry. 2011;12(1):2–32. doi: 10.3109/15622975.2010.538083. PMID: 21288069.
  62. DeKosky S.T., Williamson J.D., Fitzpatrick A.L., Kronmal R.A., Ives D.G., Saxton J.A., Lopez O.L., Burke G., Carlson M.C., Fried L.P. et al. Ginkgo biloba for prevention of dementia: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;300(19):2253–2262.
  63. Vellas B., Coley N., Ousset P.J., Berrut G., Dartigues J.F., Dubois B., Grandjean H., Pasquier F., Piette F., Robert P. et al. Long-term use of standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer’s disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012;11(10):851–859.
  64. Scherrer B., Andrieu S., Ousset P.-J. et al. Analysing time to event data in dementia prevention trials: the example of the guidage study of EGB761®. J Nutr Health Aging. 2015;19(10):1009–1011.
  65. Grass-Kapanke B., Busmane A., Lasmanis A., Hoerr R., Kaschel R. Effects of Ginkgo Biloba special extract EGb 761(R). Very Mild Cognitive Impairment (vMCI). Neurosci Med. 2011;2(1):48–56.
  66. Schmand B., Jonker C., Geerlings M.I., Lindeboom J. Subjective memory complaints in the elderly: depressive symptoms and future dementia. Br J Psychiatry. 1997;171:373–376. doi: 10.1192/bjp.171.4.373. PMID: 9373429. 
  67. Schofield P.W., Marder K., Dooneief G., Jacobs D.M., Sano M., Stern Y. Association of subjective memory complaints with subsequent cognitive decline in community-dwelling elderly individuals with baseline cognitive impairment. Am J Psychiatry. 1997;154(5):609–615. doi: 10.1176/ajp.154.5.609. PMID: 9137114. 
  68. Schofield P.W., Jacobs D., Marder K., Sano M., Stern Y. The validity of new memory complaints in the elderly. Arch Neurol. 1997;54(6):756–759. doi: 10.1001/archneur.1997.00550180064014. PMID: 9193211. 
  69. Geerlings M.I., Jonker C., Bouter L.M., Adèr H.J., Schmand B. Association between memory complaints and incident Alzheimer’s disease in elderly people with normal baseline cognition. Am J Psychiatry. 1999;156(4):531–537. doi: 10.1176/ajp.156.4.531. PMID: 10200730.
  70. Verghese J., Lipton R.B., Hall C.B., Kuslansky G., Katz M.J., Buschke H. Abnormality of gait as a predictor of non-Alzheimer’s dementia. N Engl J Med. 2002;347(22):1761–1768. doi: 10.1056/NEJMoa020441. PMID: 12456852.
  71. Geschwind Y.J., Bridenbaugh S.A., Reinhard S., Granacher U., Monsch A.U., Kressig R.W. Ginkgo biloba special extract LI 1370 improves dual-task walking in patients with MCI: a randomised, double-blind, placebo-controlled exploratory study. Aging Clin Exp Res. 2017;29(4):609–619. doi: 10.1007/s40520-016-0699-y. Epub 2017 Feb 8. PMID: 28181206; PMCID: PMC5533811.
  72. Kressig R.W., Beauchet O.; European GAITRite Network Group. Guidelines for clinical applications of spatio-temporal gait analysis in older adults. Aging Clin Exp Res. 2006;18(2):174–176. doi: 10.1007/BF03327437. PMID: 16702791.
  73. European medicines agency (EMA). 2014. Assessment report on Ginkgo biloba L., folium. [accessed 2018 Nov 28]. https://www.ema.europa.eu/documents/herbal-report/draft-assessment-report-ginkgo-biloba-l-folium_en.....

фото: pixabay.com

Источник: Журнал «Hi+Med. Высокие технологии в медицине», № 5 (68) 2021, стр. 8–14