Профилактика инсульта с точки зрения фармаколога

6 Февраля 2023
С.Р. Гиляревский
16 ноября 2022 г. в Москве прошла научно-практическая конференция на стыке двух дисциплин – «Кардионеврология-2022», была организована также онлайн-трансляция. Ведущие кардиологи и неврологи обсудили самые актуальные темы и представили современные подходы к диагностике и лечению различных патологий. Доклад «Клинико-фармакологические аспекты применения ацетилсалициловой кислоты в клинической практике: форма и содержание» представил С.Р. Гиляревский, д.м.н., профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.
В первую очередь спикер рассказал об этапах профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и роли ацетилсалициловой кислоты (АСК). Выделяют изначальную, первичную, вторичную и третичную профилактику таких осложнений. Чаще всего АСК применяется при вторичной и третичной профилактике, после инфаркта миокарда, инсульта и острой ишемии конечностей, также АСК назначается и пациентам со значимым субклиническим склерозом сонных артерий [1]. Метаанализ 16 рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности АСК для вторичной профилактики показал, что в результате приема препарата происходит снижение частоты абсолютного риска развития тяжелых осложнений на 1,5%, осложнений ишемической болезни сердца – на 1%, инсультов – на 0,4% [2]. В последнем варианте рекомендаций по тактике вторичной профилактики инсульта Американской кардио¬ло¬гической ассоциации и Американской ассоциации по изучению инсульта (AHA/ASA) указано, что антитромботическая терапия, включая анти¬агреганты или антикоагулянты, рекомендуется почти всем пациентам с целью вторичной профилактики инсульта в отсутствие противопоказаний [3].
Докладчик подчеркнул, что нужно начинать терапию в раннем, остром периоде. В это время происходит сильная активация тромбоцитов, что было доказано в исследовании Fateh-Moghadam и соавт. с участием 138 пациентов, из них 74 были госпитализированы по поводу преходящего нарушения мозгового кровообращения, 64 – инсульта [4]. Ускоренное обновление популяции тромбоцитов приводит к увеличению образования незрелых, более реактивных тромбоцитов, росту их среднего объема [5]. Кроме того, тромбоциты способствуют развитию реперфузионных повреждений мозга после инсульта [6].
С появлением сильного антиагрегантного препарата тикагрелор у кардиологов появилась идея заменить им АСК для профилактики инсульта. Гипотеза о преимуществе тикагрелора перед АСК была проверена в исследовании SOCRATES с участием 4232 пациентов. Было доказано отсутствие достоверных различий между сравниваемыми препаратами. Преимущество тикагрелора было отмечено только у пациентов, которые принимали АСК в течение 7 дней до развития инсульта [7].
В исследовании THALES с участием 11 тыс. больных после инсульта легкой и средней степени тяжести или преходящего нарушения мозгового кровообращения с высоким риском сравнивались комбинация тикагрелора с АСК и АСК в течение 30 суток. Было отмечено статистически значимое снижение частоты развития инсульта и общей смертности в группе комбинации по сравнению с группой монотерапии АСК, но частота развития тяжелых кровотечений у последних была выше [8]. АСК остается основным антиагрегантом для пациентов, перенесших ишемический инсульт / ТИА не кардиоэмболического генеза. При этом у части пациентов может быть разумным применение комбинированной терапии с АСК в течение непродолжительного периода.
Далее докладчик разобрал, какие фармакологические свойства влияют на эффективность АСК. В настоящее время доступны 2 лекарственные формы препарата: желудочнорастворимая (буферная) и кишечнорастворимая. Сейчас ученые широко обсуждают биодоступность этих форм.
Сомнения в биодоступности желудочнорастворимой формы появились после публикации работы D.L. Bhatt и соавт. Это одноцентровое простое слепое рандомизированное клиническое исследование с активным контролем с оценкой фармакокинетических или фармакодинамических показателей. Больные с ожирением и сахарным диабетом 2 типа без ССЗ в анамнезе принимали 325 мг АСК в желудочнорастворимой или кишечнорастворимой форме 1 раз в сутки в течение 3 дней. Агрегация тромбоцитов определялась с помощью метода турбидиметрии. Продолжительность периода до подавления образования тромбоксана В2 при приеме кишечнорастворимой формы была почти в 3 раза больше, чем при приеме простой [9]. То есть, с одной стороны, желудочнорастворимые формы действуют быстрее. Максимальная концентрация АСК в крови при приеме желудочнорастворимой формы достигалась быстрее (уже через 1 ч после приема) и была выше в 1,5 раза, чем при приеме кишечнорастворимой формы (достигалась через 3 ч после приема) [9]. С другой стороны, у значительной части пациентов, получавших АСК в кишечнорастворимой оболочке, не удалось добиться полного ингибирования тромбоксана B2 из-за неполного всасывания. Таким образом, снижение биодоступности при приеме кишечнорастворимой АСК может обусловливать меньшую эффективность у пациентов с сахарным диабетом (рис. 1).
Профессор Гиляревский рассказал об исследовании ARRIVE, в котором АСК применялась с целью первичной профилактики у пациентов с умеренным риском ССЗ. Преимуществ по эффективности при приеме АСК по сравнению с плацебо не было, при этом частота кровотечений у больных повышалась более чем в 2 раза (0,97% – при приеме АСК, 0,46% – при приеме плацебо) [10]. Отчасти отсутствие эффективности АСК объясняется тем, что участники исследования имели повышенную среднюю массу тела – 82 кг, ИМТ – 28,4, при этом применялась кишечнорастворимая форма препарата. Метаанализ 10 рандомизированных клинических исследований показал, что влияние АСК на риск развития осложнений ССЗ зависит от массы тела, дозы и формы препарата [11]. Были получены данные о том, что АСК действует только у лиц с массой тела менее 70 кг, при большей массе тела эффект снижается, а повышенная частота кровотечений сохраняется вплоть до 90 кг. Таким образом, пациенты весом 70–90 кг не имеют преимуществ по влиянию на риск ССЗ, но имеют повышенный риск кровотечений [11]. Особенно часто в группе риска находятся пациенты, принимающие АСК в кишечнорастворимой оболочке. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2018 г. указано, что у пациентов с ИМТ >35 кг/м2 или массе тела >120 кг лучше отдавать предпочтение АСК без кишечнорастворимой оболочки [12]. Эксперт отметил, что одна из важных характеристик препарата АСК – надежная абсорбция/биодоступность, которую обеспечивает форма с немедленным высвобождением. Он также добавил, при приеме желудочнорастворимой (буферной) формы АСК находится в желудке в неионизированном, липофильном состоянии, поэтому легко всасывается методом пассивной диффузии через липидную мембрану верхних отделов ЖКТ. При приеме же кишечнорастворимой формы АСК ионизируется в более щелочной среде кишечника, становится гидрофильной и не может пройти через билипидный слой мембраны энтероцитов [13].
Попадание АСК в тонкий кишечник при использовании формы в кишечнорастворимой оболочке может приводить к его повреждениям [14]. Результаты ретроспективного исследования с участием 70 пациентов, у которых применялась капсульная эндоскопия, показали, что применение кишечнорастворимой формы вызывало в 2,5 раза больше воспалительных изменений в тонком кишечнике по сравнению с буферной формой (рис. 2) [15].
По словам докладчика, в кардиологии есть 2 тенденции: сокращение периода двухкомпонентной антиагрегантной терапии и увеличение периода двухкомпонентной антитромботической терапии после перенесенного острого состояния. В неврологии такие подходы тоже существуют.
«Ацетилсалициловая кислота применяется в неврологической практике в качестве монотерапии, в сочетании с ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов – в ранние сроки после инсульта, с низкими дозами ривароксабана – для профилактики развития инсульта. Очень важно, чтобы в составе комбинированной терапии или в монотерапии использовался препарат ацетилсалициловой кислоты, который имеет высокую биодоступность. Использование оригинального широкоизвестного препарата Кардиомагнил в буферной форме позволяет достичь этого эффекта. Кардиомагнил выпускается в двух дозировках: ацетилсалициловая кислота 75 мг + магния гидроксид 15,2 мг и ацетилсалициловая кислота 150 мг + магния гидроксид 30,39 мг. Повышенную биодоступность определяет в том числе небольшое содержание буфера – магния гидроксида. Он позволяет ускорить всасывание ацетилсалициловой кислоты, сократить контакт со слизистой желудка. За счет этого достигается и большая безопасность препарата», – заключил профессор Гиляревский.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
  1. Capodanno D., Bhatt D.L., Eikelboom J.W. Dual-pathway inhibition for secondary and tertiary antithrombotic prevention in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2020;17(4):242–257.
  2. Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849–1860.
  3. Kleindorfer D.O., Towfighi A., Chaturvedi S. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2021;52(7):e364–e467.
  4. Fateh-Moghadam S., Htun P., Tomandl B. Hyperresponsiveness of platelets in ischemic stroke. Thromb Haemost. 2007;97(6):974–978.
  5. Smith N.M., Pathansali R., Bath P.M. Platelets and stroke. Vasc Med. 1999;4:165–172.
  6. Shaik N.F., Regan R.F., Naik U.P. Platelets as drivers of ischemia/reperfusion injury after stroke. Blood Advances. 2021;5(5):1576–1584.
  7. Wong K.S., Amarenco P., Albers G.W. Efficacy and safety of ticagrelor in relation to aspirin use within the week before randomization in the SOCRATES trial. Stroke. 2018;49(7):1678–1685.
  8. Johnston S.C., P. Amarenco, Denison H. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA. N Engl J Med. 2020;383(3):207–217.
  9. Bhatt D.L., Grosser T., Dong J.-F. Enteric coating and aspirin nonresponsiveness in patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):603–612.
  10. Gaziano J.M., Brotons C., Coppolecchia R. Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10152):1036–1046.
  11. Rothwell P.M., Cook N.R., Gaziano J.M. Effects of aspirin on risks of vascular events and cancer according to bodyweight and dose: analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet. 2018;392(10145):387–399.
  12. Rocca B., Fox K.A., Ajjan R.A. Antithrombotic therapy and body mass: an expert position paper of the ESC Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2018;39(19):1672–1686f.
  13. Santos J., Lobato L., Valecorresponding N. Clinical pharmacokinetic study of latrepirdine via in silico sublingual administration. In Silico Pharmacol. 2021;9(1):29.
  14. Dammann H.G., Saleki M., Torz M. Effects of buffered and plain acetylsalicylic acid formulations with and without ascorbic acid on gastric mucosa in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19(3):367–374.
  15. Endo H., Sakai E., Higurashi T. Differences in the severity of small bowel mucosal injury based on the type of aspirin as evaluated by capsule endoscopy. Dig Liver Dis. 2012;44(10):833–838.