Профилактика хронического эндометрита: что изменилось за последние годы

Хронический эндометрит (ХЭ) – сложный и многоликий процесс, при котором важно осуществлять индивидуальный подход к выбору лечебной тактики для каждой пациентки. «Кому-то нужно назначить в первую очередь антибактериальную терапию, а затем курс восстановления, для кого-то на начальном этапе эффективнее проводить гормональное и физиотерапевтическое лечение, – подчеркнула профессор. Боровкова. – В настоящее время нет четких клинических рекомендаций по диагностике и лечению пациентов с ХЭ, но мы активно работаем над их созданием».

Среди специалистов очень много дискуссий по поводу определения ХЭ, но мнения совпадают относительно того, что ХЭ – это продолжающийся непрерывный патологический воспалительный процесс, в основе которого лежит изменение количества воспалительных клеток, присутствующих в ткани.

Распространенность ХЭ у женщин репродуктивного возраста составляет около 10%, однако среди женщин с бесплодием он встречается уже в 12–68% случаев, с невынашиванием беременности – в 56–73% случаев, при неудачных попытках ЭКО – в 60% случаев [2].

Раньше, когда в морфологии использовался только метод окрашивания гематоксилином и эозином, исследование эндометрия проводилось только в 1-й фазе цикла и ХЭ выявлялся в 9% случаев [3]. Но благодаря появлению иммуногистохимических методов оказалось, что распространенность ХЭ намного выше и в отдельных исследованиях достигает 56% [4].

В настоящее время доказано, что полость матки не является стерильной. I. Moreno и K. Куоnо доказали, что наличие в эндометрии бактерий, не относящихся к семейству лактобацилл, ассоциируется с нарушением репродуктивной функции [5, 6]. Нормой является доминирующая лактобациллярная флора эндометрия, когда содержание Lactobacilluss spp. превышает 90% среди всех остальных микроорганизмов.

У женщин с ХЭ состав микробиоценоза полости матки многообразен. При ХЭ в биоптатах эндометрия обнаруживают Streptococcus, Enterococcus faecalis, E.coli, Ur. urealiticum, Chi. trachomatis, Staphylococcus [6–8]. Это соотносится с возбудителями, которые вызывают ВЗОМТ [9].

После получения результатов исследования внутриматочного микробиома было предложено разделять ХЭ на неспецифический и специ­фический [10]. К последнему относят хламидийный, вирусный, бактериальный, грибковый, протозойный, паразитарный ХЭ и саркоидоз. При неспецифическом ХЭ специфической флоры нет. Заболевание развивается на фоне лучевой терапии, при бактериальном вагинозе и ВИЧ-инфекции, после установки внутриматочной спирали [10]. Если нельзя четко дифференцировать возбудителя, клиницист назначает эмпирическое лечение ХЭ как воспалительного процесса, связанного с бактериально-вирусной инфекцией. Поэтому в большинстве современных протоколов первой назначается антибактериальная терапия.

Екатерина Игоревна назвала несколько путей инфицирования внутренних половых органов, в том числе матки:

Первый – восходящий путь, связанный с нарушением барьерной функции цервикального канала вследствие травмы, манипуляций на шейке матки (пассивное инфицирование), в распространении инфекции могут также играть роль сперматозоиды, трихомонады (активное инфицирование).

Второй путь – лимфогенный и гематогенный транзит инфекции через систему регионарных сосудов после травматизации эндометрия при гинекологических манипуляциях, после родов. На первые два механизма мы можем воздействовать.

Также инфицирование может происходить нисходящим путем (распространение инфекции через системные кровеносные сосуды – гематогенная диссеминация из первичного экстрагенитального очага в маточные трубы и яичники).

Еще один путь – прямое проникновение бактерий с инфицированных органов брюшной полости, малого таза и параметральной клетчатки.

Поставить диагноз ХЭ можно на основании клинической картины: при наличии тянущих болей внизу живота (возникают у 50–56%), межменструальных и посткоитальных кровотечений (у 52–94%), обильных менструальных кровотечений, аменорее, бесплодии (в 67% случаев) [2]. Однако в большинстве случае ХЭ протекает бессимптомно. Тогда диаг­ноз можно поставить на основании данных УЗИ. Оно проводится на 5–7-й и 22–25-й дни цикла. Признаками заболевания являются: наличие участков повышенной эхогенности в структуре М-ЭХО и базальном слое, «хвост кометы» от пузырьков газа, локальное расширение полости матки за счет антиэхогенного содержимого [11]. На основании полученных данных нужно зафиксировать изменения в эндометрии и подтвердить их «золотым стандартом» – биопсией эндометрия [12]. Ее назначают при подозрении на ХЭ, внутриматочные синехии, при бесплодии, двух и более неудачных попытках ЭКО.

Профессор Боровкова отметила: «Необязательно делать раздельное диагностическое выскабливание, достаточно проведения аспирационной биопсии эндометрия». Она выполняется амбулаторно, не требует обезболивания (локальная анальгезия), расширения цервикального канала. При этом риск перфорации матки довольно низкий, процедура занимает 5–15 с, она недорога и информативна [13]. Аспирация ткани эндометрия проводится как в пролиферативную, так и в секреторную фазу цикла. Критериями ХЭ при гистологическом исследовании являются: скопление плазматических клеток, воспалительная лимфоцитарная инфильтрация желез, очаговый фиброз стромы, склеротические изменения спиральных артерий; при иммуногистохимическом исследовании – увеличение экспрессии Кi-67 и Syndecan-1-протеогликан гепарина-сульфата. Этот материал также можно отправить на исследование микробиоты методом ПЦР в реальном времени, культуральным методом [14]. О наличии ХЭ может свидетельствовать выявление при бактериологическом исследовании эндометрия N. gonorrhoeae, Chi. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma spp., E. coli, Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, грибковой флоры, туберкулеза.

После постановки диагноза встает вопрос о лечении. Откладывать его нельзя, так как заболевание значительно ухудшает репродуктивный прогноз, способствует формированию хронической тазовой боли, развитию внематочной беременности и бесплодию [15].

Изначально ученые полагали, что увеличение маточного кровотока улучшает функцию эндометрия и его рецептивностъ. Для ускорения ангиогенеза использовался аспирин. Первые результаты данной терапии были очень хорошими, однако рандомизированные контролируемые исследования не подтвердили эффективность этой терапии в общей выборке женщин с ХЭ. Только в отдельных группах женщин – с тромбоцитозом и гиперагрегацией аспирин позволял улучшить микроциркуляцию [17].

Другой постулат эмпирической терапии – ХЭ является следствием измененной реакции иммунной системы женщины. Поскольку ХЭ представляет собой повторяющийся патологический процесс, его нужно лечить иммуномодуляторами и глюкокортикостероидами (ГКС). Была доказана экспрессия глюкокортикоидных рецепторов в эндометрии, строме, на эндотелиальных клетках. Введение ГКС непосредственно модулирует показатели рецептивности эндометрия. Метаанализ сравнительной эффективности системного введения ГКС в периимплантационном периоде в программах ЭКО показал повышение частоты наступления беременности [18]. В последнее время при ХЭ иммуномодуляторы широко используются, их эффективность доказана в ряде исследований [19].

Но иммуномодулирующий препарат нужно назначать только после курса антибактериальной терапии. Это указано в клиническом протоколе 2021 г. Проведение терапии позволяет улучшить репродуктивные исходы [21].

«Поскольку основные пути распространения инфекции при ХЭ – гинекологические манипуляции, наша задача – максимально снизить бактериальную нагрузку перед их проведением, – подчеркнула профессор Боровкова. – Если не выполнять санацию, можно контаминировать полость матки, какое-то количество микроорганизмов попадет в нее из влагалища, среди них могут быть специфические возбудители.

Перед инвазивной процедурой мы берем мазок у женщины на флору. Но даже если он первой степени чистоты, это не означает, что микробиоценоз в норме». Хирургическая рана – всегда стресс, и если на нее накладывается избыточность бактериальной флоры при отсутствии воспалительного компонента, то рана будет заживать медленнее, иммунная система будет в стрессе, и эта ситуация может стать пусковой в развитии патологического процесса.

«Для профилактики контаминации перед манипуляциями на шейке матки мы проводим 6-дневный профилактический курс препаратом Тержинан, – рассказала докладчик. Мы выбрали данный препарат, потому что он воздействует на весь спектр составляющих микробиоценоза, в том числе бактерий и грибов, также за счет преднизолона, который блокирует избыточность факторов иммунитета.

В нашем исследовании было наглядно показано, что у пациенток, у которых не проводился перед биопсией профилактический курс ­Тержинаном, были высокие титры всех провоспалительных цитокинов (INFg, IL 4, IL 5, IL 6) как до, так и после биопсии шейки матки. А у тех, кому провели санацию, произошло значительное снижение продукции провоспалительных цитокинов и увеличение темпов эпителизации [22]». Это подтверждает рациональность проведения профилактического курса Тержинаном в течение 6 дней у женщин перед биопсией шейки матки.

«Мы также посмотрели, что происходит в полости матки и во влагалище у здоровой женщины при проведении инвазивных манипуляций, например, введении внутриматочной спирали или получении аспирата, если не проводить санацию перед процедурой (или санировать антисептиком). После проведения процедуры микробиоты влагалища и полости матки были практически идентичными, что означает, что бактерии попали в полость матки из влагалища. Поскольку при процедуре мы травмируем своей манипуляцией эндометрий, патогенные микроорганизмы могут запустить патологический процесс и привести к развитию ХЭ даже у здоровой женщины. Это исследование сейчас готовится к публикации», – сообщила Екатерина Игоревна.

Также был проанализирован биоценоз полости матки у пациенток, получивших перед проведением манипуляции 6-дневный курс препаратом Тержинан.

У женщин после профилактического курса препаратом Тержинан в полости матки обнаружены только лактобактерии, что показано на рисунке 1 красным цветом. Синим цветом обозначены микроорганизмы, выявленные у женщин, которым не проводилась подготовка к манипуляции. У них произошла контаминация полости матки разнообразными возбудителями.

Профессор Боровкова резюмировала: «Стратегия снижения риска внутриматочной контаминации предполагает проведение профилактической санации препаратом, который будет подавлять избыточность микрофлоры (например, Тержинан курсом 6 дней) перед раздельным диагностическим выскабливанием, абортом, введением внутриматочной спирали, биопсией шейки матки и эндометрия. Если мы планируем инвазивную манипуляцию, антисептической обработки недостаточно».

 

 

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

 

1.        Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(4):1–187.

2.        Лызикова Ю.А. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции у женщин. Проблемы здоровья и экологии. 2015;(3):9–16.

3.        Kitaya K., Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2011;66(5):410–415.

4.        McQueen D.B., Perfetto C.O., Hazard F.K. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2015;104(4):927–931.

5.        Kyono K., Hashimoto T., Nagai Y., Sakuraba Y. Analysis of endometrial microbiota by 16S ribosomal RNA gene sequencing among infertile patients: a single-center pilot study. Reprod Med Biol. 2018;17(3):297–306.

6.        Moreno I., Cicinelli E., Garcia-Grau I., Gonzalez-Monfort M. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(6):602.e1–602.e16.

7.        Cicinelli E., De Ziegler D., Nicoletti R. Chronic endometritis : correlation among hysteroscopic , histologic , and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil Steril. 2008;89:677–684.

8.        Matteo M., Cicinelli E., Greco P., Massenzio F., Baldini D., Falagario T. et al. Abnormal pattern of lymphocyte subpopulations in the endometrium of infertile women with chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2009;61:322–329.

9.        Brunham R.C., Gottlieb S.L., Paavonen J. Pelvic inflammatory disease. N Engl J Med. 2015;372(21):2039–2048.

10.      Buckley H., Fox H. Biopsy Pathology of the Endometrium, 2Ed (Hodder Arnold Publication) 2nd Edition. 2002, CRC Press. 272.

11.      Katila T. Post-mating inflammatory responses of the uterus. Reprod Domest Anim. 2012;47 Suppl 5:31–41.

12.      Workowski K.A. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. Clin Infect Dis. 2015;61, Suppl 8:S759–762.

13.      Dijkhuizen F.P., Mol B.W., Brölmann H.A. Heintz A.P. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000;89(8):1765–1772.

14.      Trimble C.L., Method M., Leitao M. Management of endometrial precancers. Obstet Gynecol. 2012;120(5):1160–1175.

15.      Livengood C.H., Hill G.B., Addison W.A. Pelvic inflammatory disease: findings during inpatient treatment of clinically severe, laparoscopy-documented disease. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(2):519–524.

16.      Peipert J.F., Boardman L.A., Sung C.J. Performance of Clinical and Laparoscopic Criteria for the Diagnosis of Upper Genital Tract Infection. Infect Dis Obstet Gynecol. 1997;5(4): 291–296.

17.      Smith M., Hagerty K.A., Skipper B. Chronic endometritis: a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007. Int J Gynecol Pathol. 2010;29(1):44–50.

18.      Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Скальная В.С., Ильязов Т.К., Рассохина О.В. Клинико-иммунологические параллели у пациенток с бесплодием и хроническим эндометритом до и после экзогенной цитокинотерапии. Акушерство и гинекология. 2019;12:154–160.

19.      Pires I.S., Hammond P.T., Irvine D.J. Engineering Strategies for Immunomodulatory Cytokine Therapies – Challenges and Clinical Progress. 2021;4(8):2100035.

20.      Johnston-MacAnanny E.B., Hartnett J., Engmann L.L. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010;93(2):437–441.

21.      McQueen D.B., Stephenson M.D. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertility and Sterility. 2014;101(4):1026–1030.

22.      Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Романовская В.В., Зайдиева З.С., Степанянц И.В. Целесообразность профилактической санации влагалища перед проведением биопсии шейки матки. Акушерство и гинекология. 2020; 9:146–155.