Профилактика рецидивов вагинальных инфекций

3 Августа 2022
Профилактика рецидивов вагинальных инфекций
На форуме «Мать и дитя» в Санкт-Петербурге прошел круглый стол «Персонализированная тактика ведения пациенток с урогенитальной инфекцией: открытые вопросы».

С докладом «Бактериальный вагиноз – состояние или болезнь? Тонкая грань между нормой и патологией. Когда начинать лечение?» выступил В.Н. Серов, д.м.н., профессор, академик РАН, почетный академик АН РБ, президент Российского общества акушеровгинекологов. Эксперт напомнил, что бактериальный вагиноз (БВ) – полимикробный невоспалительный синдром с характерными обильными и продолжительными выделениями из влагалища. Его клиническими проявлениями являются: обильные выделения белого и серого цвета, при длительном процессе – желтоватого и зеленоватого цвета, творожной консистенции, отсутствие признаков воспаления. Помимо этого, признаками БВ, учитываемыми при диагностике, являются: повышение влагалищного рН более 4,5; появление «рыбного» запаха при смешивании на предметном стекле выделений с 10-процентным раствором КОН; наличие «ключевых» клеток при окраске мазка по Граму, небольшое число лейкоцитов, уменьшение количества или отсутствие лактобацилл, грамположительные палочки различной величины. Лечение назначается при соответствующей клинической картине и установленном диагнозе (критерии Амселя), перед введением внутриматочной спирали, оперативными вмешательствами на органах малого таза, а также беременным, имевшим в анамнезе преждевременные роды и выкидыши.

Докладчик отметил значительный рост количества работ о БВ в последние годы. Согласно МКБ-11, БВ относится к коду GA1Z – невоспалительные заболевания женских половых путей неуточненные. Синонимы БВ: вагинальный бактериоз, неспецифический вагиноз, анаэробный вагинит (АВ), вагинальный лактобациллез, аминокольпит, влагалищные выделения с «ключевыми» клетками, синдром дефицита лактобактерий и др. [1].

По данным систематического обзора и метаанализа PRISMA 2021 г., дисбиоз влагалища может быть причиной потери беременности на ранних сроках у женщин после ЭКО. В окончательный анализ было включено 17 исследований с участием 3534 пациенток, распространенность дисбиоза влагалища у них составляла 18% (от 4% до 44% в разных исследованиях). Относительный риск потери беременности после ЭКО при наличии БВ выше в 1,71 раза [2].

Согласно Кохрейновскому обзору 2008 г., у женщин, получавших лечение БВ на ранних сроках беременности, ниже риск преждевременных родов и рождения детей с низким и очень низким весом почти в 2 раза [3]. «Лечение БВ у беременных рационально проводить препаратом с максимальным спектром активности, – подчеркнул специалист. – Препарат Тержинан обладает комплексным действием: антибактериальным, антимикотическим, антипротозойным и противовоспалительным. В нашем исследовании было показано, что после лечения препаратом Тержинан элиминация микроорганизмов, ассоциированных с БB, была достигнута у 96,5% беременных». Доля женщин с нормальным уровнем лактобацилл в биотопе влагалища увеличилась с 8% до 94% [4].

Безопасность в сочетании с высокой клинической эффективностью – ключевые критерии выбора препарата для лечения БВ у беременных. В таблице 1 представлены данные о препаратах для лечения БВ [4]. «Тержинан – единственный комбинированный препарат, разрешенный к применению у беременных во всех триместрах», – подчеркнул В.Н. Серов. Подводя итог, академик Серов подчеркнул, что «дисбиоз влагалища ассоциирован с патологией беременности. Раннее лечение БВ у беременных улучшает перинатальные исходы. Безопасность в сочетании с высокой клинической эффективностью позволяет рекомендовать Тержинан для лечения БВ у беременных».

Далее с докладом «Инфекции нижних половых путей. Вульвовагинальный кандидоз. Сложности и возможности» выступил И.И. Баранов, д.м.н., профессор, заведующий организационно-методическим отделом ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» (НМИЦ АГиП) Минздрава России, главный ученый секретарь Российского общества акушеров-гинекологов. Он напомнил, что микробиом – это совокупность микробов и микробных генов, экосистема, подверженная изменениям под воздействием множества факторов. Количество микробных клеток в 10 раз превышает количество собственных клеток человека. Установлена связь между изменениями микробиома и некоторыми заболеваниями, включая ожирение, аллергию, диабет, дисфункцию кишечника [5]. Каждый человек обладает уникальной микрофлорой, присущей только ему. Различия между характеристиками микрофлоры зависят от особенностей индивидуального режима питания, состава семьи, истории болезни, национальных и региональных различий, а также множества других факторов [6].

Спикер отметил, что одна из важных проблем XXI века – это неправильное использование антибиотиков и, как следствие, развитие устойчивости флоры. За последние 30 лет не было открыто ни одного нового класса антибиотиков, при этом устойчивость к антимикробным препаратам наблюдается во всех регионах мира и распространяется в глобальных масштабах. Существует реальная угроза постантибиотиковой эры, в которой многие инфекционные болезни станут неизлечимыми и неконтролируемыми. В Европе из-за резистентности к антибиотикам ежегодно возникают более 1 млн заболеваний, 25 тыс. смертей, это привело к дополнительным затратам на здравоохранение в размере 1,5 млрд долларов [7].

Для защиты микробиома следует избегать необоснованного применения антибиотиков. Пластичность микробиоты создает возможность воздействия различных внешних факторов для изменения ее структуры и функциональности и, как следствие, улучшения здоровья человека. Для коррекции микробиоты используется несколько подходов: подбор диеты, применение пробиотиков нового поколения (психобиотиков, иммунобиотиков), применение пребиотиков, применение фекальной трансплантации, применение селективных препаратов бактериофагов, редактирование бактериальных геномов с помощью CRISPR-/Cas-технологий.

Снимок экрана 2022-08-03 в 17.02.02.png

Докладчик отметил, что инфекционные агенты взаимосвязаны между собой, связаны с микробиомом и комплексно воздействуют на иммунную систему. Также он рассказал о топическом иммунитете влагалища: «Здоровая вагинальная экосистема основана на сложных взаимодействиях между разными факторами, в числе которых неповрежденный эпителий и лактобациллярная микрофлора. Они обеспечивают эффективный иммунный ответ. Нарушенная вагинальная экосистема характеризуется повреждением эпителия, снижением количества лактобацилл и увеличением количества других микроорганизмов, иммунный ответ при этом неэффективен». Во влагалище отсутствуют лимфоидные ткани, связанные со слизистой оболочкой. Адаптивный иммунитет в слизистой влагалища регулируется уникальным образом по сравнению с другими органами, имеющими слизистую оболочку [8, 9].

2022-08-03 17.02.09.jpg

Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), возбудителями которых являются бактерии, грибы и вирусы, приводят к нарушению вагинальной экосистемы и ее защитных механизмов, развитию онкологических заболеваний шейки матки и других органов репродуктивного тракта [10]. Важно соблюдать иммунный баланс во влагалище. При назначении иммуномодулятора необходимо учитывать иммунную защиту и иммунную толерантность, последняя важна для зачатия. Сперма для женской репродуктивной системы – носитель чужеродной генетической информации, которую организм по логике должен отторгать. Однако этого не происходит, поскольку влагалище является особым толерогенным участком, в норме принимающим сперму [11].

Специалист перечислил преимущества локальной терапии вагинальных инфекций: высокая эффективность использования малых доз антимикробного препарата; обеспечение высокой концентрации лекарственного вещества в очаге инфекции, что приводит к быстрому клиническому эффекту; широкий спектр действия и высокая эффективность при вагинитах любой этиологии; исключение системного воздействия и оптимальность для пациенток с экстрагенитальной патологией.

Профессор И.И. Баранов дал определение урогенитальному кандидозу: «Это воспаление слизистой оболочки органов урогенитального тракта, вызываемое грибами рода Candida. Оно включает: вульвовагинальный кандидоз (BBK) у женщин, баланит и баланопостит у мужчин, кандидурию (нахождение кандид в моче) у пациентов обоих полов. Диагноз «рецидивирующий урогенитальный кандидоз» ставится после трех эпизодов ВВК в течение 12 месяцев с положительными микроскопическими результатами или посевом, не связанными с терапией антибиотиками, хотя бы с частичным исчезновением симптомов между эпизодами». В 2020 г. были опубликованы данные масштабного исследования динамики этиологии BBK с 2010 по 2020 г. Было изучено 1927 штаммов грибов рода Candida, выделенных от пациентов с BBK. Отмечалось прогрессивное снижение этиологической значимости C. albicans и повышение значимости изолятов non-albicans. Кроме того, наблюдается рост резистентности грибов Candida к антимикотикам [12].

В настоящее время при ВВК C. albicans встречаются в 80–90% случаев, non-albicans (среди которых наиболее частые С. glabrata, C. krusei, C. tropicalis, C. parapsilosis, реже – C. guilliermondii, C. kefir) – в 10–17%. C. glabrata и другие виды Candida non-albicans выявляют у 10–20% пациенток с рецидивирующим ВВК. При этом устойчивость к азолам у С. albicans становится все более распространенной среди вагинальных изолятов, тестирование на чувствительность для этого вида грибов обычно не требуется [13].

Профессор Баранов подчеркнул, что «современные антимикотики должны обладать антимикробным действием. Candida часто входит в состав ассоциаций бактерий, включая стафилококки и стрептококки, образуя биопленки». Также он сообщил, что хотя применение противогрибковых препаратов в качестве этиотропного лечения эффективно при отдельных эпизодах кандидоза, оно не предотвращает последующих обострений. Повторное применение антимикотиков может вызывать лекарственную устойчивость, смещать спектр видов Candida и приводить к увеличению частоты non-albicans резистентных видов [14].

Докладчик рассказал о препарате Ломексин (фентиконазол), который обладает комплексным механизмом действия: «Фентиконазол единственный среди антимикотиков способен ингибировать аспартат-протеазу, синтезируемую грибом Candida, которая разрушает иммуноглобулин А (IgA)». IgA препятствует адгезии Candida к слизистой, развитию инфекционного процесса и формированию биопленки. Таким образом, Ломексин предотвращает рецидивы ВВК, в отличие от миконазола, флуконазола, кетоконазола и эконазола [15].

Большинство возбудителей вульвовагинальных инфекций чувствительны к фентиконазолу. По данным M. Sanguinelli, Ломексин ингибирует Candida albicans и Staphylococcus aureus в составе смешанных биопленок [16]. Фентиконазол обладает максимальной активностью в отношении Candida albicans при наименьшем значении минимальной ингибирующей концентрации (МИК) по сравнению с другими имидазольными производными. В частности, для подавления активности Candida требуется МИК фентиконазола 10. Для сравнения: необходимая МИК миконазола – 80, клотримазола –160 [17]. Фентиконазол сохраняет свою активность в течение 72–96 часов: его концентрации достаточно для подавления развития инфекции [18].

Специалист представил результаты исследования B. Zivaljevic с участием 417 женщин с ВВК. Было продемонстрировано, что фентиконазол эффективно купирует симптомы кандидоза. Через 7 дней после однократного введения препарата Ломексин® результаты мазков из влагалища были отрицательными у 92,3% женщин, участвовавших в исследовании [19]. Через 28 дней у 94% пациенток было документировано полное выздоровление (рис. 1).

2022-08-03 17.02.17.jpg

Крем Ломексин содержит миндальное масло и жирные кислоты, которые способствуют увлажнению кожи и слизистой влагалища, помогают восстановить рН-баланс, сохраняя влагу.

Подводя итог, профессор Баранов подчеркнул, что «Ломексин – инновационный антимикотик пролонгированного действия для лечения кандидозного вульвовагинита. При назначении терапии пациенткам с инфекционно-воспалительными заболеваниями необходимо проводить тщательное обследование, верифицировать патоген. Важно использовать персонифицированный подход к лечению с учетом микроценоза влагалища больной и особенностей ее иммунитета».

Снимок экрана 2022-08-03 в 17.02.25.png

Далее доклад «Роль оппортунистических инфекций в развитии ВПЧассоциированных заболеваний» представила Г.Р. Байрамова, д.м.н., профессор, заведующая по клинической работе научно-поликлинического отделения НМИЦ АГиП им. акад. В.И. Кулакова. Она отметила, что «в настоящее время в мире отмечается рост заболеваемости ИППП и оппортунистическими инфекциями: ВВК, БВ и АВ. БВ – наиболее распространенная причина выделений из половых путей во всем мире, он ассоциируется с повышенными рисками инфицирования ИППП, инфицирования и персистенции ВПЧ. У 75% женщин в течение жизни наблюдается как минимум один эпизод BBK, у 40–45% – два и более эпизода, у 10–20% диагностируется осложненный BBK [20].

Докладчик привела данные метаанализа 122 публикаций о распространенности в мире рецидивирующего ВВК среди женщин в возрасте 15–49 лет – ежегодно регистрируется около 140 млн случаев. Рецидивирующий характер течения носит около 8% всех случаев BBK. Candida albicans ассоциирована более чем с 90% случаев BBK. Около 8% случаев ВВК приходится на C. glabrata [21].

Профессор Байрамова сообщила, что в своей работе ориентируется на типологию влагалищного микробиома CSTs (community state types), в которой CST I – преимущественное доминирование L. crispatus; CST II – L. gasseri; CST III – L. inners; CST IV – гетерогенный состав микробиома, включающий в себя значительное количество строгих анаэробных микроорганизмов: Gardnerella, Prevotella, Megasphaera, Sneathia species; CST V – преимущественное доминирование L. jensenii. По данным E. Kudela и соавт., риск развития онкологических заболеваний зависит от типа влагалищного биотиопа. Lactobacillus spp. ассоциируются с уменьшенным риском обнаружения ВПЧ. L. crispatus (CST I) наиболее эффективно предотвращает инфицирование ВПЧ и развитие цервикальной неоплазии. L. gasseri (CST II) обеспечивает быструю элиминацию ВПЧ. L. jensenii (CST V) и L. coleohominis вследствие выработки больших концентраций H2O2 обеспечивают предотвращение прогрессии дисплазии легкой степени (LSIL). L. inners (CST III) ассоциируется со значительным увеличением риска инфицирования и персистенции ВПЧ и вдвое увеличенным риском развития LSIL и предраковых заболеваний шейки матки по сравнению с другими типами Lactobacillus [22].

У ВПЧ-позитивных женщин статистически чаще наблюдается тип микробиома влагалища CST IV по сравнению с ВПЧ-отрицательными (58,8% против 29,4%). Gardnerella vaginalis, Prevotella, Megasphaera и Atopobium species представлены в 43% случаев ВПЧ-инфекции и всего в 7,4% случаев отсутствия ВПЧ. G. vaginalis представляет собой существенный фактор риска развития заболеваний шейки матки. ВПЧ-инфекция без развития SIL наиболее часто ассоциировалась с Megasphaera. ВПЧ с развитием LSIL статистически чаще был связан с Prevotella. Развитие дисплазии тяжелой степени (HSIL) и плоскоклеточной карциномы (SCC) при наличии ВПЧ ассоциировалось с Atopobium, Finegoldia, Prevotella timonensis, G. vaginalis, Prevotella buccalis. Инвазивный рак был ассоциирован с полным спектром анаэробов: Bacillus, Snaethia, Acidovirus, Oceanobacillus profundus, Fusobacteria, Veillonellaceae, Anaerococcus, Porphyromonas [22].

Одним из механизмов развития ВПЧ-ассоциированных SIL при наличии оппортунистических инфекций является нарушение иммунного ответа. Нарушение микробиоценоза влагалища провоцирует развитие воспалительной реакции, из-за чего уменьшается выработка молочной кислоты, формируется иммуносупрессивная среда, характеризующаяся высокими уровнями IL-4, TGFβ-1 (трансформирующего фактора роста бета) и снижением локального иммунитета [23].

Говоря о возможностях лабораторных методов исследования, докладчик отметила, что помимо микроскопии и культурального метода используются масс-спектрометрия, типирование лактобактерий, молекулярногенетические методы диагностики, в том числе полное секвенирование. Сегодня возможно за короткий срок получить данные об общей бактериальной массе, количестве лактобактерий и других микроорганизмов.

«Мы часто выявляем оппортунистические инфекции, и очень важно назначить своевременную терапию, потому что любой воспалительный процесс, особенно рецидивирующий, приводит к осложнениям. Иногда при клинических проявлениях возможно назначение эмпирической терапии, например, в регионах, где нет всех доступных методов лабораторной диагностики, – сообщила Г.Р. Байрамова. – При выявлении микст-инфекции (БВ, ВВК, АВ, трихомонадной инфекции) назначается местное лечение комбинированными препаратами широкого спектра действия. Одним из препаратов, используемых в акушерскогинекологической практике, является комплексный препарат Тержинан. Он также снижает частоту “ложных” результатов диагностических методов исследования». В состав препарата Тержинан входит тернидазол в дозе 200 мг (он воздействует на простейшие, включая трихомонады и анаэробы: фузобактерии, бактероиды, пептострептококки); преднизолон в дозе 3 мг (оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие), нистатин 100 000 ЕД (воздействует на C. albicans) и неомицина сульфат 100 мг (активен в отношении кишечной палочки, протея, стафилококков).

Наличие в составе преднизолона в форме эфира метасульфобензоата обеспечивает снижение проницаемости капилляров, облегчает проникновение в ткани антибактериальных препаратов. Поскольку препарат содержит преднизолон в низкой дозе, в виде эфира, он не вызывает характерный для стероидов системный иммуносупрессивный эффект, оказывает положительное влияние на состояние местного гуморального иммунитета, не влияет на общий иммунологический статус женщины. После окончания курса терапии вне зависимости от наличия или отсутствия ВПЧ онкогенной группы нормализуется синтез иммуноглобулинов. Это было доказано в исследовании Е.И. Боровковой: после курса местной терапии препаратом Тержинан (курсовая доза 30 мг) отсутствовало достоверное влияние на показатели секреторного иммунитета и вирусной нагрузки [24].

Препарат Тержинан включен в российские федеральные клинические рекомендации «Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин» для лечения оппортунистических инфекций. «Здоровая микробиота влагалища является важным фактором поддержания здоровья женщины и предотвращает развитие инфекционно-воспалительных процессов», – подчеркнула эксперт. Она привела данные исследования В.Н. Прилепской и соавт. 2020 г. В него были включены 175 женщин в возрасте от 21 до 47 лет с жалобами на выделения из половых путей, зуд, жжение и дискомфорт во влагалище и в области наружных половых органов. Пациенток разделили на 4 группы: в первой – 55 (31,4%) пациенток с подтвержденным диагнозом «рецидивирующий AB», во второй – 43 (24,5%) с рецидивирующим БВ, в третьей – 34 (19,4%) с рецидивирующим ВВК, в четвертой – 43 (24,5%) с рецидивирующей смешанной инфекцией. Через 2 недели после лечения препаратом Тержинан полная клиническая эффективность наблюдалась у 94,3% пациенток во всех группах, через 6 недель после лечения – сохранялась у 91,6% пациенток во всех группах [24]. Чрезвычайно важно, что общее улучшение состояния и купирование симптомов у большинства пациенток (65,5%) было достигнуто уже на 4–5-й день лечения. Авторы отмечают, что у больных нормализовалась чистота влагалищного содержимого, уровень рН среды влагалища (3,8–4,5), увеличилась бактериальная масса за счет роста количества лактобактерий, уменьшилось число G. vaginalis, Enterobacterium spp., S. aureus, S. epidermidis, Mobiluncus spp., C. albicans [25].

Также профессор Байрамова рассказала о проведенном под ее руководством исследовании в НМИЦ АГиП • Бренды • Инновации 7 им. В.И. Кулакова: «Участниками исследования были 30 женщин с нарушениями микробиоценоза влагалища в возрасте 25–49 лет. У 14 (46,7%) пациенток установлен БB, у 10 (33,3%) – BBK, у 6 (20%) – АВ, у 7 (23,3%) – микстинфекция. По данным цитограммы, у 6 (20%) женщин – ASCUS, у 8 (26,7%) – LSIL на фоне ВПЧ-ассоциированного цервицита, у 3 (10%) – HSIL, у 13 (43,3%) интраэпителиальные изменения и злокачественные процессы отсутствовали (NILM), имелись признаки цервицита.

Перед повторным цитологическим исследованием пациенткам было назначено лечение комбинированным препаратом Тержинан (по одной вагинальной таблетке на ночь в течение 10 дней). Регрессия субъективных проявлений у большинства из них была отмечена уже после 3-го дня терапии. После окончания лечения у 96,7% женщин отмечались нормализация клинических показателей, кольпоскопической картины, качественного и количественного состава влагалищной микрофлоры и улучшение субъективных ощущений. Повторное цитологическое исследование после терапии препаратом Тержинан показало отсутствие признаков, характерных для цитологического заключения ASCUS, у 3 (10%) пациенток сохранилось LSIL на фоне ВПЧ-ассоциированного цервицита. Следует отметить, что после противовоспалительной терапии препаратом Тержинан у 5 (16,7%) женщин с ранее выявленным LSIL при повторном цитологическом исследовании цитограмма соответствовала NILM, у 1 (3%) пациентки с ранее выявленным HSIL повторное цитологическое исследование показало изменения, характерные для LSIL [26].

По данным Международного агентства по изучению рака ВОЗ, ВПЧ высокого канцерогенного риска вызывают порядка 4,5% всех злокачественных опухолей [27]. Опухоли других локализаций также могут быть вызваны ВПЧ-инфекцией. По словам профессора Байрамовой, в последние годы в научном сообществе появляются публикации о том, что определение вирусной нагрузки для каждого типа ВПЧ не менее важно для прогнозирования развития CIN, чем генотипирование. В частности, в 2020 г. профессор J. Kuzick представил прогностическую панель, в которой в зависимости от выявленного генотипа и вирусной нагрузки ВПЧ рассчитывался риск развития CIN I и II. В зависимости от вирусной нагрузки некоторые высокоонкогенные типы ВПЧ, не так часто ассоциирующиеся с предраковыми поражениями, могут иметь более неблагоприятный прогноз по сравнению с 16-м и 18-м типами ВПЧ [28].

Специалист привела клинический случай пациентки 35 лет, обратившейся с жалобами на обильные влагалищные выделения с неприятным запахом, зуд и жжение в области вульвы и влагалища. По данным комплексного исследования микробиоценоза влагалища ей был поставлен диагноз БВ, АВ. В анамнезе у больной выявленный ВПЧ 31-го типа, реактивные изменения по цитограмме, остроконечные кондиломы вульвы. На первом этапе пациентке была назначена терапия препаратом Тержинан, после нее было проведено контрольное исследование микробиоценоза влагалища. С учетом данных жидкостной цитологии (ASCUS), данных ВПЧ-теста (31-й тип ВПЧ 6,9 log) и заключения расширенной кольпоскопии пациентке была показана прицельная биопсия шейки матки, выявлено LSIL. В связи с этим результатом и наличием ВПЧ высокоонкогенного 31-го типа (вирусная нагрузка – умеренная) пациентке провели лазерную вапоризацию шейки матки. Контрольное исследование через 6 месяцев не выявило ВПЧ.

Подводя итог, Г.Р. Байрамова подчеркнула: «Состояние микробиоты влагалища играет важную роль в профилактике инфицирования и персистенции ВПЧ и развития ВПЧассоциированных поражений шейки матки. В связи с этим особое значение имеет поддержание нормального микробиоценоза влагалища. При тестировании на ВПЧ важно не только учитывать выявляемые генотипы, но и определять его вирусную нагрузку. В ряде случаев выявляется несколько типов ВПЧ, что может указывать на более благоприятный прогноз по сравнению с выявлением только одного типа ВПЧ».

Заключительный доклад «Альянс клинициста и микробиолога в решении практических клинических задач: эмпирическая терапия вагинита» представили А.М. Савичева, д.м.н., профессор, завкафедрой клинической лабораторной диагностики ФП и ДПО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, и Н.И. Тапильская, д.м.н., профессор Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта. Они отметили, что в структуре диагнозов на приеме акушерагинеколога в женской консультации в России код N76 (другие воспалительные болезни влагалища и вульвы) занимает лидирующую позицию и составляет 25% всех диагнозов [29].

Американские ученые придерживаются мнения, что БВ, эндометрит, воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) и бесплодие имеют общие патогенетические механизмы развития патологического процесса. Необходимо лечить симптомный БB и, возможно, бессимптомный, чтобы предотвратить его последствия, включая ВЗОМТ и эндометрит, которые, по всей видимости, способствуют повышенному риску бесплодия [30]. БВ встречается у 29% женщин 14–49 лет. Главным отличием БB от АВ является отсутствие воспаления [31]. 58% женщин с эпизодом БВ сообщают о рецидиве заболевания в течение 1 года. Среднее время до рецидива БВ в течение жизни составляет 6,9 года [32].

Есть данные о том, что БВ увеличивает риск цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) и способствует персистенции ВПЧ [33]. При БВ наиболее часто встречающимся (в 60–90% случаев) условным патогеном является Gardnerella vaginalis. Он образует на поверхности эпителия влагалища биопленки, хорошо защищающие бактерии от неблагоприятных факторов, обеспечивающие антибактериальную устойчивость, сложность эрадикации и возможности для рецидивов заболевания [34]. Вторым доминирующим микроорганизмом в составе биопленки при БВ (обнаруживается в 1–40% случаев) является А. vaginae. Содержание лактобацилл при заболевании, наоборот, снижается до 0,001–0,1% [35]. На основании различных биохимических тестов идентифицировано от 8 до 17 биотипов G. vaginalis. У разных штаммов разная способность к адгезии, образованию биопленок, разные уровни цитотоксического действия [36].

2022-08-03 17.02.33.jpg

В исследовании X. Chen и соавт. было показано, что лечение только антибиотиками снижает микробное разнообразие и вызывает восстановление популяции Lactobacillus, но биопленки не удаляются. В то же время лечение антибиотиками и адъювантом снижает микробное разнообразие и вызывает восстановление популяции Lactobacillus [37]. Профессор Савичева подчеркнула, что при БВ крайне важно разрушить биопленки, чтобы избежать рецидивирования заболевания. В литературе рецидив БВ определяется следующим образом: «По крайней мере три посещения клиники в течение предыдущих 2 лет, которые позволяют установить диагноз рецидивирующего БB». По данным C.S. Bradshaw, БВ рецидивирует в 30% случаев после терапии в течение 3 месяцев и в 50% случаев спустя 12 месяцев [38]. Рецидивы связаны с неполной эрадикацией возбудителя и отсутствием восстановления нормальной интимной микрофлоры. Неполная эрадикация может быть связана с существованием возбудителя в виде биопленок, защищающих его от неблагоприятных факторов. «Необходима профилактика рецидивов БВ – восстановление нормальной лактофлоры после антибактериальной терапии», – подчеркнула профессор Савичева.

Н.И. Тапильская напомнила, что БВ – сексуально ассоциированное заболевание, поэтому может дополнительно проводиться лечение полового партнера. Проспективное клиническое исследование с участием 259 мужчин показало, что 39 пациентов имели БB-ассоциированную микробиоту. Leptotrichia/Sneathia spp. были идентифицированы в 24 случаях [39]. В другом исследовании доказано носительство БB-ассоциированных микроорганизмов у мужчин на коже полового члена и участках уретры [40]. Поэтому есть все основания полагать, что помимо потенциальной устойчивости к противомикробным препаратам, наличия биопленок причинами рецидивирующего течения заболевания могут быть: особенности микробиоты партнера, несоблюдение режима лечения исследуемым препаратом, использование барьерной контрацепции во время лечения, параллельные половые связи.

Н.И. Тапильская и А.М. Савичева подчеркнули, что «80% женщин с вагинитами имеют смешанную микрофлору, даже если в анализах выявлен только один возбудитель. Поэтому препарат для лечения вагинита должен обладать максимальным спектром активности». Докладчики напомнили также, что эмпирическая терапия вагинита рекомендована клиническими рекомендациями «Воспалительные болезни шейки матки, влагалища и вульвы». Эффективность эмпирической терапии препаратом Тержинан подтверждена клинически, у принимавших его женщин снижалось количество лейкоцитов, увеличивалось – лактобактерий. Большинство пациенток отметили снижение дискомфорта, прекращение зуда и жжения, все сообщили об устранении неприятного запаха [41].

В исследовании профессора Савичевой изучалось влияние препарата Тержинан на 592 штамма, выделенных из влагалища, в том числе более 150 штаммов лактобацилл. Препарат показал высокую эффективность в отношении основных групп микроорганизмов, выделяемых из влагалища при патологических состояниях, таких как БВ и вульвовагинит различной этиологии. Также Тержинан не оказывал подавляющего влияния на лактобациллы, сохраняя микробиоценоз влагалища [42].

В другом исследовании изучалось количество лактобацилл после курса приема Тержинана или антисептика беременными женщинами. После терапии Тержинаном через 30 дней количество лактобацилл увеличилось более чем в 10 раз, у 60% наблюдался рост L. crispatus. После терапии антисептиком у 35% не было роста лактобацилл или их количество оставалось низким [43].

Доказано, что эффективная элиминация условно патогенной микрофлоры и восстановление пула лактобацилл способствуют предупреждению рецидивов. На рисунке 2 показаны результаты исследования В.Н. Прилепской и соавт.

Через 2 недели после применения препарата Тержинан у 98% женщин отмечалось излечение неспецифи• Бренды • Инновации 9 ческого вагинита, ВВК, БВ и смешанных инфекций. Через 6 месяцев проводилось повторное исследование, было зарегистрировано минимальное количество рецидивов [25].

Говоря о лечении БВ у беременных, эксперты привели данные, что комбинированные антибактериальные средства способствуют более стойкому эффекту: у женщин с БВ в I триместре беременности через 10 дней после лечения Тержинаном в обеих группах наблюдался терапевтический эффект. Через 30 дней лечебный эффект усиливался. Также доказано, что после лечения антисептиком почти у половины пациенток через 30 дней развивался рецидив [43].

Метаанализ исследований с участием 4155 беременных при сроке менее 20 недель показал, что раннее лечение БВ способствует улучшению перинатальных исходов. У женщин, получавших лечение, частота преждевременных родов с низким (2500 г) и очень низким (1500 г) весом детей была ниже (3% против 5%) [3].

Профессор Тапильская напомнила, что оперативные вмешательства – период повышенного инфекционного риска. Даже при условночистых оперативных вмешательствах возможны инфекционновоспалительные осложнения. Они возникают в 5–25% случаев после хирургического аборта, в 7% случаев – после лапароскопических вмешательств, в 5,2–48% случаев – при кесаревом сечении у женщин с высоким инфекционным риском, в 6–23% случаев – при экстирпации и надвлагалищной ампутации матки (условно-чистые операции) [44].

Снимок экрана 2022-08-03 в 17.02.41.png

Санация половых путей позволяет в 4–9 раз снизить риск нагноения послеоперационной раны и улучшает прогноз при послеоперационной реабилитации [45]. «В качестве профилактики перед гинекологическими вмешательствами может использоваться препарат Тержинан № 6. Он обеспечивает максимальный спектр активности против основных возбудителей и противовоспалительное действие, – сообщила Н.И. Тапильская. – Применение Тержинана перед биопсией шейки матки способствует снижению риска посткоагуляционных осложнений с 18% до 0%, необходимости повторной биопсии с 29% до 0% и сокращает сроки эпителизации с 10 до 3–4 недель». У женщин после профилактической санации препаратом Тержинан уровень провоспалительных цитокинов снижался и оставался в этих же пределах через 3 недели после биопсии, что способствовало более высокой скорости регенерации тканей и полноценной эпителизации шейки матки [46].

Подводя итог, докладчик перечислила показания к применению препарата Тержинан: лечение вагинитов, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, в том числе: БВ, трихомониаз влагалища, вагинит, вызванный грибами рода Candida, смешанный вагинит; профилактика урогенитальных инфекций/ вагинитов, в том числе перед гинекологическими операциями, родами и абортами, до и после установки внутриматочных средств, до и после диатермокоагуляции шейки матки, перед гистерографией.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Гинекология: национальное руководство / под ред. Савельевой Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н., Радзинского В.Е., Манухина И.Б. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 1008 с.

2. Skafte-Holm A., Humaidan P., Bernabeu A., Lledo B., Jensen J.S. The Association between vaginal dysbiosis and reproductive outcomes in sub-fertile women undergoing ivf-treatment: a systematic PRISMA review and metaanalysis. Pathogens. 2021;10(3):295.

3. Swadpanich U., Lumbiganon P., Prasertcharoensook W., Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD006178.

4. Серов В.Н., Михайлова О.И., Балушкина А.А. Современный подход к терапии бактериального вагиноза у беременных во втором триместре. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2012;11(5):19–24.

5. Korpela K., Zijlmans M.A.C., Kuitunen M., Kukkonen K. Childhood BMI in relation to microbiota in infancy and lifetime antibiotic use. Microbiome. 2017;5(1):26.

6. Ottman N., Smidt H., de Vos W.M., Belzer C. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front Cell Infect Microbiol. 2012;2:104.

7. ECDC/EMEA Joint Technical Report: The bacterial challenge: time to react. A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents. https://www.ecdc. europa.eu/sites/default/files/media/en/publications/ Publications/0909_TER_The_Bacterial_ Challenge_Time_to_React.pdf.

8. Kumamoto Y., Iwasaki A. Unique features of antiviral immune system of the vaginal mucosa. Curr Opin Immunol. 2012:24(4):411–416.

9. Lee S.K., Kim C., Kim D.J., Kang J.H. Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw. 2015;15(1):16–26.

10. Bharti A.C., Singh T., Bhat A., Pande D. Therapeutic startegies for human papillomavirus infection and associated cancers. Front Biosci (Elite Ed). 2018;10(1):15–73.

11. Cassone A. Vulvovaginal Candida albicans infections: pathogenesis, immunity and vaccine prospects. BJOG. 2015;122(6):785–794.

12. Рахматулина М.Р., Тарасенко Э.Н. Частота выявления грибов рода Candida у пациентов с урогенитальным кандидозом и анализ показателей их антимикотической резистентности за десятилетний период (2010–2020 гг.). Акушерство и гинекология. 2020;7:159–165.

13. Клинические рекомендации РОАГ 2021 г. «Воспалительные болезни шейки матки, влагалища и вульвы».

14. De Bernardis F., Arancia S., Sandini S., Graziani S. Studies of Immune Responses in Candida vaginitis. Pathogens. 2015;4(4):697–707.

15. Angiolella L., De Bernardis F., Bromuro C., Mondello F., Ceddia T., Cassone A. The effect of antimycotics on secretory acid proteinase of Candida albicans. J Chemother. 1990;2:55–61.

16. Sanguinetti M., Cantón E., Torelli R. In vitro activity of fenticonazole against candida and bacterial vaginitis isolates determined by mono- or dual-species testing assays. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(7):e02693– 18.

17. Veronese M., Salvaterra M., Barzaghi D. Fenticonazole, a new imidazole derivative with antibacterial and antifungal activity. In vitro study. Arzneimittelforschung. 1981;31(12):2133–2137.

18. Veronese M., Bertoncini A., Preti P.M. Evaluation of the skin retention time of imidazole derivatives. Mykosen. 1987;30(8):386–390.

19. Zivaljevic B. Efficiency of fenticonazole for the treatment of vaginal candidiasis. Srp Arh Celok Lek. 2012;140(7–8):469–474. 20. Workowski K.A., Bachmann L.H., Chan P.A., Johnston C.M., Muzny C.A. Sexually Transmitted Infections Treatment Guidelines, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(4):1–187.

21. Peebles K., Velloza J., Balkus J.E. High Global Burden and Costs of Bacterial Vaginosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sex Transm Dis. 2019;46(5):304–311.

22. Bayer F., Dremova O., Khuu M.P. The Interplay between Nutrition, Innate Immunity, and the Commensal Microbiota in Adaptive Intestinal Morphogenesis. Nutrients. 2021;13(7): 2198.

23. Castanheira C.P., Sallas M.L. Microbiome and Cervical Cancer. Pathobiology. 2021;88(2):187–197.

24. Боровкова Е.И., Федотова А.С. Влияние препаратов для локального применения, содержащих глюкокортикоиды, на показатели местного иммунитета и активность вируса папилломы человека. Гинекология. 2017;19(2):66–68.

25. Прилепская В.Н., Уруймагова А.Т., Иванова А.А. Клинические и лабораторные особенности рецидивирующих вульвовагинитов и вагинозов. Возможности эффективной терапии. Гинекология. 2020;22(5):76–80.

26. Байрамова Г.Р., Баранов И.И., Ежова Л.С., Трофимов Д.Ю., Припутневич Т.В., Амирханян А.С., Старинская А.М. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: возможности ранней диагностики и тактики ведения пациенток. Доктор.Ру. 2019;11(166):61–67.

27. De Martel C., Plummer M., Vignat J. Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int J Cancer. 2017;141(4):664–670.

28. Adcock R., Cuzick J., Hunt W.C. Role of HPV Genotype, Multiple Infections, and Viral Load on the Risk of High-Grade Cervical Neoplasia. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2019;28(11):1816–1824.

29. Данные аналитической компании Proxima, 2020 г. 30. Ravel J., Moreno I., Simón C. Bacterial vaginosis and its association with infertility, endometritis, and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol. 2021;224(3):251–257.

31. Allsworth J.E., Peipert J.F. Prevalence of bacterial vaginosis: 2001–2004 National Health and Nutrition Examination Survey data. Obstet Gynecol. 2007;109(1):114–120.

32. Yano J., Sobel J.D., Nyirjesy P. Current patient perspectives of vulvovaginal candidiasis: incidence, symptoms, management and post-treatment outcomes. BMC Womens Health. 2019;19:48.

33. Gillet E., Meys J.F.A., Verstraelen H. Association between bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia: systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e45201.

34. Patterson J.L., Stull-Lane A., Girerd P.H. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bacterial-vaginosis-associated anaerobes. Microbiology (Reading). 2010;156(2):392– 399.

35. Swidsinski A., Doerffel Y., Loening-Baucke V. Gardnerella biofilm involves females and males and is transmitted sexually. Gynecol Obstet Invest. 2010;70(4):256–263.

36. Harwich Jr M.D., Alves J.M., Buck G.A. Drawing the line between commensal and pathogenic Gardnerella vaginalis through genome analysis and virulence studies. BMC Genomics. 2010;11:375.

37. Chen X., Lu Y., Chen T. The Female Vaginal Microbiome in Health and Bacterial Vaginosis. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:631972.

38. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006 Jun 1;193(11):1478–1486.

39. Manhart L.E., Khosropour C.M. Bacterial vaginosis-associated bacteria in men: association of leptotrichia/sneathia spp. with nongonococcal urethritis. Sex Transm Dis. 2013;40(12):944–949.

40. Nelson D.E., Dong Q. Bacterial Communities of the Coronal Sulcus and Distal Urethra of Adolescent Males. PLoS One. 2012;7(5):e36298.

41. Радзинский В.Е., Ануфриева В.Г., Белинина А.А., Беспалая А.В., Долгушина В.Ф., Жильно Е.Ю., Зазерская И.Е., Каткова Н.Ю., Климова О.И., Коротких И.Н., Кравченко Е.Н., Куценко И.Г., Лебеденко Е.Ю., Лосева В.В., Мингалева Н.В., Молчанова И.В., Ордиянц И.М., Падруль М.М., Пашов А.И., Протопопова Н.В., Росюк Е.А., Рымашевский М.А., Саблина Н.В., Салов И.А., Соколова Т.М., Спиридонова Н.В. Эмпирическая терапия вульвовагинитов у женщин репродуктивного возраста в рутинной клинической практике. Акушерство и гинекология. 2020;2:160–168.

42. Савичева А.М., Тапильская Н.И., Шипицына Е.В., Воробьева Н.Е. Бактериальный вагиноз и аэробный вагинит как основные нарушения баланса вагинальной микрофлоры. Особенности диагностики и терапии. Акушерство и гинекология. 2017;5:24–31.

43. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Зайдиева З.С., Степанянц И.В. Состояние врожденного иммунитета и микробиоты влагалища при бактериальном вагинозе у беременных в I триместре. Акушерство и гинекология. 2019;9:126–134.

44. Анкирская А.С. Неспецифические вагиниты. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2000;2(17):23–28.

45. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции у беременных. Частота, структура, осложнения и современные подходы к лечению. Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. Москва – Сургут, 2001: 274–286.

46. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И., Романовская В.В., Зайдиева З.С., Степанянц И.В. Целесообразность профилактической санации влагалища перед проведением биопсии шейки матки. Акушерство и гинекология. 2020;9:146–155.