Всемирная организация здравоохранения одобрила первый нетрадиционный препарат против антибиотикорезистентных возбудителей – фтортиазинон

Докладчик отметил, что инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются всемирной проблемой в течение многих десятилетий. Он представил статистику: «Ежегодно в мире регистрируется 400 млн случаев инфекций мочевыводящих путей, из которых более 200 тыс. – со смертельным исходом. Около 50% женщин и 5% мужчин страдают от инфекций мочевыводящих путей в течение жизни. Заболеваемость увеличивается с возрастом, поражая от 30% до 50% женщин старше 60 лет». Также есть данные, что ИМП в 25–40% случаев связаны с приемом антибиотиков в учреждениях первичной медицинской помощи [1]. Устойчивость к антибиотикам была определена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как одна из 10 главных угроз общественному здравоохранению в 2021 г. Разработка новых противомикробных препаратов не входит в список приоритетов многих крупных компаний. 

В 2019 г. была опубликована работа K.O. Tamadonfar и соавт., в которой они подтвердили, что ИМП чаще всего вызываются уропатогенной кишечной палочкой (UPEC), поражают преимущественно здоровых женщин, могут стать хроническими и часто рецидивируют [2]. Наличие ИМП в анамнезе является существенным фактором риска рецидивирующей ИМП (рИМП). У здоровых женщин острая ИМП приводит к 25–50% вероятности возникновения рИМП в течение нескольких месяцев после первичного заражения. Интересно, что рИМП обычно вызываются тем же штаммом E. coli , который привел к первичному заражению. 

Катетер-ассоциированные инфекции мочевыводящих путей (каИМП), вызываемые энтерококками, стафилококками и UPEC, представляют собой серьезную проблему для здравоохранения. Было установлено, что реакция организма, заключающаяся в отложении фибриногена в месте инфекции, имеет решающее значение для развития каИМП. Индекс лекарственной резистентности, оценка устойчивости к антибиотикам указывают на то, что с середины 2000-х гг. ИМП становится все труднее лечить. Таким образом, ИМП – это «канарейка в угольной шахте», предупреждающая о возможности возврата к доантибиотиковой эпохе, когда некоторые распространенные инфекции не поддавались лечению имеющимися антибиотиками. Также ученые сделали вывод, что UPEC не имеет «генетической сигнатуры», которая отличает ее от не-UPEC. Филогенетический фон штамма и носительство факторов вирулентности не полностью предсказывают его уровирулентность [2]. 

В настоящее время изучаются многочисленные альтернативные стратегии профилактики и лечения ИМП, при этом особое внимание уделяется разработке вакцин и низкомолекулярных ингибиторов, воздействующих на факторы вирулентности в надежде снизить бремя инфекций урогенитального тракта без применения антибиотиков [2].

Внедряются новые антибактериальные препараты c механизмами действия, отличными от механизмов действия традиционных антибиотиков. Исследования факторов вирулентности бактерий и токсинов способствуют более глубокому пониманию того, как патогенные бактерии манипулируют клеточными процессами хозяина [3]. Эти знания могут быть использованы для разработки новых антибактериальных препаратов, нейтрализующих патогенные бактерии. Известно, что система секреции III типа (T3SS) является мощным механизмом вирулентности, общим для широкого спектра патогенных грамотрицательных бактерий, которые взаимодействуют с человеком, животными и растениями [3]. Такие заболевания, как бубонная чума, сальмонеллез, брюшной тиф, легочные инфекции, хламидиоз, передающийся половым путем, и диарея в значительной степени зависят от бактериальных белков, инъецируемых системой T3SS [3]. Недавно с помощью скрининговых методов был выявлен ряд ингибиторов T3SS. Они потенциально могут быть использованы в качестве новых антибактериальных препаратов [3].

Эксперт рассказал о ключевых выводах из клинического портфеля исследований 2025 г.: «По состоянию на 15 февраля 2025 года в мире в клинической разработке от I фазы до стадии NDA/MAA находилось в общей сложности 90 антибиотиков и/или их комбинаций. Из них 50 являются традиционными, 40 – нетрадиционными. С декабря 2023 года по февраль 2025 года зарегистрированы 4 препарата: 3 традиционных и 1 нетрадиционный. Нетрадиционный препарат фортиазинон одобрен в Российской Федерации для лечения острых инфекций мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa». Фтортиазинон – первый нетрадиционный препарат, направленный против приоритетного возбудителя, одобренный ВОЗ [4]. 10 препаратов из 97 (10,3%) были сняты с клинической разработки. 

По данным отчета ВОЗ, антибактериальные препараты, особенно инновационные, находящиеся на стадии клинических испытаний и одобренные за последние 7 лет, по-прежнему недостаточны для борьбы с постоянно растущей угрозой возникновения и распространения лекарственно-устойчивых инфекций [4].

Фундаментальный принцип борьбы с антибиотикорезистентностью – разработка антибактериальных препаратов, к которым не развивается резистентность. Антибактериальные препараты должны инактивировать факторы вирулентности: снижать селективное давление, подавлять антибиотикорезистентные бактерии, но не подавлять нормальную микрофлору. 

Фтортиазинон – оригинальный антибактериальный препарат широкого спектра действия, эффективный в отношении антибиотикорезистентных бактерий. Он был разработан и запатентован ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации ( ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России), зарегистрирован и введен в оборот в России в 2024 г. Это новый оригинальный класс соединений – 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4Н-[1,3,4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбоксамид. 

Производство полного цикла фтортиазинона осуществляется в РФ филиалом «Медгамал» ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Данный препарат показан для лечения и профилактики острых и хронических инфекций, вызванных антибиотикорезистентными Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Chlamydia spp., Salmonella enterica, Burkholderia spp.

В отличие от антибиотиков фтортиазинон не убивает бактерии, а подавляет факторы вирулентности. Его мишень действия – АТФ-аза ключевого фактора патогенности широкого круга грамотрицательных патогенных бактерий – T3SS, а также жгутик, играющие важную роль в патогенности возбудителей инфекционных заболеваний. Фтортиазинон взаимодействует с петлей и спиралью активного центра АТФ-азы. Аффинность, рассчитанная программой AutoDock Vina, белка-мишени и фтортиазинона составила 9,104 ккал/моль, что соответствует биологически значимому сродству.

В результате приема препарата фтортиазинон происходит специфическое подавление подвижности, секреции токсинов, инвазии, колонизации, внутриклеточного выживания, образования биопленок патогенными бактериями. Фтортиазинон ингибирует внутриклеточные бактерии, в частности, UPEC и другие патогены, способные проникать в клетки уротелия и формировать внутриклеточные бактериальные сообщества. Подавление вирулентности способствует блокированию инфекции и эрадикации патогена. «При этом действие фтортиазинона при лечении острых инфекций по дозам, длительности эффективности лечения сопоставимо с действием антибиотиков», – подчеркнул профессор Зайцев. 

На территории России проведено 3 клинических исследования препарата фтортиазинон в таблетированной форме в дозе 300 мг:

• открытое исследование I фазы безопасности и фармакокинетики при однократном и курсовом применении у здоровых добровольцев № 02-ФТ-2017 (1 центр, 40 пациентов);
• многоцентровое рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование II/III фазы безопасности и эффективности препарата фтортиазинон в комбинации с препаратом цефепим, в сравнении с плацебо в комбинации с препаратом цефепим, при лечении пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, вызванными P. aeruginosa, № 04-ФТ-2018 (34 центра, 777 пациентов);
• открытое исследование I фазы безопасности и фармакокинетики при суточном и курсовом применении с эскалацией доз у здоровых добровольцев № 05-ФТ-2021 (1 центр, 36 пациентов).

В процессе еще 2 исследования препарата фтортиазинон:

• рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы по изучению эффективности и безопасности при профилактике нозокомиальных бактериальных инфекций у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких № 06-ФТ-2021 (15 центров, 280 пациентов);
• открытое клиническое исследование III фазы безопасности и эффективности у взрослых пациентов с хроническим бактериальным циститом № 07-Ф7-2024 (13 центров, 280 пациентов).

В многоцентровом рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании II и III фазы изучались эффективность и безопасность препарата фтортиазинон в комбинации с препаратом цефепим в сравнении с плацебо в комбинации с препаратом цефепим, при лечении пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей. Оно проводилось с 2018 по 2023 г. в 14 медицинских центрах разных городов (Санкт-Петербург, Москва, Пермь, Энгельс, Ярославль), участвовало 777 пациентов. Главным медицинским экспертом выступил Д.Ю. Пушкарь, д.м.н., профессор, академик РАН, главный внештатный специалист-уролог Минздрава России и Департамента здравоохранения г. Москвы (ДЗМ), руководитель Московского урологического центра ГБУЗ «ММНКЦ им. С.П. Боткина» ДЗМ, завкафедрой урологии ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России. За первичную конечную точку была принята доля пациентов с общим ответом в виде излечения (клиническая эффективность и микробиологическая эрадикация) через 21 день после окончания терапии. 

По результатам исследования препарат фтортиазинон был зарегистрирован на территории РФ. При добавлении препарата фтортиазинон было продемонстрировано преимущество в клинической эффективности – 24,7% (табл. 1), в частоте рецидивов на 6-м или 7-м визите (через 60 и 90 дней после начала терапии) по сравнению с группой плацебо + цефепим (табл. 2). 
Была проведена оценка микробиологической эффективности, продемонстрировавшая снижение всех исследуемых антибиотикорезистентных микроорганизмов (табл. 3).

Таким образом, были получены клинические подтверждения воздействия фтортиазинона на резистентную флору. Комбинация фтортиазинона с цефепимом оказалась равной по эффективности комбинации цефепима с новыми ингибиторами бета-лактамаз расширенного спектра действия и карбапенемаз. Фтортиазинон повысил клиническую эффективность цефепима на 25% и обеспечил снижение количества рецидивов в 10 раз. Также было доказано, что фтортиазинон не подавляет нормальную микрофлору микрофлору кишечника, так как для бифидобактерий, лактобактерий, клостридий, энтерококков, Escherichia coli , типичных неферментирующих бактерий, Staphylococcus saprophiticus, Staphylococcus epidermidis не было выявлено значимых отклонений от нормы по составу микробиоты.

По результатам данного исследования препарат фтортиазинон был зарегистрирован с показанием к применению у взрослых от 18 лет для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, вызванных штаммами микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.

Поскольку применение фтортиазинона без одновременного введения цефепима на пациентах не изучалось, ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России начал исследования для расширения показаний для применения препарата. Эффективность и безопасность фтортиазинона изучаются в комплексной терапии острых внутрибольничных инфекций, вызванных резистентными патогенами, в том числе осложнениями после эндоурологических вмешательств (клинические исследования в рамках научно-исследовательского сотрудничества), в монотерапии хронических инфекций, в том числе цистита, простатита, пиелонефрита (клинические исследования III фазы), в профилактике послеоперационных осложнений, катетер-ассоциированных инфекций (клинические исследования II фазы). Также разрабатываются инъекционная лекарственная форма для применения при внутрибольничных инфекциях (клинические исследования I фазы) и суппозитории для лечения хронического простатита и хронических урогенитальных инфекций (в 2027 г. начнутся клинические исследования I и II фазы).

Кроме того, в настоящее время в МНИОИ им. П.А. Герцена под руководством С.К. Ярового и В.Э. Хороненко проводится клиническое исследование фтортиазинона в комбинации с антибиотиками для лечения наиболее тяжелых онкологических пациентов с послеоперационной пневмонией. Было показано, что введение в схему комплексной терапии фтортиазинона позволило купировать активность инфекционно-воспалительного процесса у 78% пациентов и увеличило выживаемость на 18%.

Продолжается III фаза открытого сравнительного рандомизированного мультицентрового когортного клинического исследования по изучению безопасности, эффективности лекарственного препарата фтортиазинон в монотерапии в сравнении с нитрофурантоином у пациентов с хроническим бактериальным циститом (протокол 07-ФТ-2024, РКИ № 513 от 30 октября 2024 г.). Главным медицинским экспертом также выступает Д.Ю. Пушкарь. Целью исследования является клиническое доказательство не меньшей эффективности фтортиозинона по сравнению со стандартной терапией нитрофурантоином. В исследовании участвуют 280 пациенток: 140 получают фтортиазинон внутрь в дозе 1200 мг/сут (по 2 таблетки по 300 мг 2 р/сут) в течение 14 дней, 140 – стандартную терапию нитрофурантоином (внутрь по 100 мг 3–4 р/сут в течение 7 дней). Критерии включения: женщины старше 18 лет; лечение в амбулаторных условиях, отсутствие показаний для экстренной госпитализации в период включения в исследование по поводу изучаемой инфекции; бактериальный цистит, хроническая рецидивирующая инфекция мочевого пузыря в анамнезе; наличие симптомов, характерных для обострения хронического цистита: болевой синдром (боли в нижних отделах живота, при мочеиспускании), дизурические симптомы (учащенное мочеиспускание, боль или жжение при мочеиспускании, императивные позывы к мочеиспусканию, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря); 6 баллов и выше при оценке характерных симптомов по шкале симптомов острого цистита ACSS. 

Первичная конечная точка – доля пациентов с клиническим излечением через 28 дней после начала лечения, вторичные конечные точки: доля пациентов с клиническим излечением на 7-й день, доля пациентов с клиническим излечением на 14-й день, доля пациентов с микробиологическим излечением на 7-й день, доля пациентов с микробиологическим излечением на 14-й день, доля пациентов с микробиологическим рецидивом на 28-й день, доля пациентов с микробиологическим рецидивом на визите развития рецидива в течение 90 дней после начала терапии. Фтортиазинон показал не меньшую эффективность по сравнению со стандартной терапией нитрофурантоином по клиническому излечению и микробиологической эрадикации. По всем шкалам: ACSS, PUF – оценки пациентами тазовой боли, ургентности, частоты мочеиспускания – наблюдались сопоставимые показатели. Различия между группами по визитам статистически не достоверны. 
 
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
 
1. McLellan L.K., Hunstad D.A. Urinary Tract Infection: Pathogenesis and Outlook. Trends Mol Med. 2016;22(11):946–957.
2. Tamadonfar K.O., Omattage N.S., Spaulding C.N., Hultgren S.J. Reaching the End of the Line: Urinary Tract Infections. Microbiol Spectr. 2019;7(3):10. 
3. Keyser P., Elofsson M., Rosell S., Wolf-Watz H. Virulence blockers as alternatives to antibiotics: type III secretion inhibitors against Gram-negative bacteria. J Intern Med. 2008;264(1):17–29.
4. The World Health Organization report «Analysis of antibacterial agents in clinical and preclinical development: overview and analysis 2025».