Топические и системные антибактериальные препараты. Вместо или вместе?

С докладом «Топическая антибактериальная терапия риносинусита у взрослых: когда невероятное становится очевидным» выступил А.С. Лопатин, д.м.н., профессор, президент РОР. По мнению Андрея Станиславовича, ключевая проблема в лечении пациентов с острым риносинуситом (ОРС) – необоснованно частое применение системных антибактериальных препаратов. Например, в Канаде пациентов с диагнозом ОРС лечат с применением антибиотиков в 85% случаев [1], в Европе и США – более чем в 80% случаев [2]. 96% врачей отметили, что они «часто» или «всегда» назначают системный антибиотик при установленном диагнозе «острый синусит», что подтверждается фармакологическими исследованиями [3]. Была собрана статистика по данным 500 аптек Москвы – в 32% случаев работники аптек реализовывали системный антибиотик при симптомах ОРВИ [4]. Кроме того, антибиотики активно используются в пищевой индустрии [4], что усугубляет проблему растущей антибиотикорезистентности.

Сейчас уже очевидно, что необоснованное назначение системной антибиотикотерапии при ОРС не лечит, а более чем в 2 раза повышает риск развития хронического риносинусита (ХРС), что приводит к снижению качества жизни пациентов на протяжении 2 лет после курса лечения [5]. Использование топических антибактериальных препаратов решает эту проблему, а также является одним из способов борьбы с антибиотикорезистентностью. Исследования показали, что за счет возможности топических антибиотиков создавать высокие концентрации действующих веществ в очаге инфекции патогенные микроорганизмы, устойчивые к системным антибиотикам, реагируют на местную терапию [6].

Группа отечественных ученых показала, что отек и воспаление слизистой оболочки носа при риносинусите приводит к повышению внутритканевого давления, снижению кровотока и фильтрации лекарственных веществ, вводимых пер­орально или внутривенно [7]. При этом концентрация топических антибиотиков в очаге воспаления выше в 100–120 раз [7].

Профессор А.С. Лопатин поделился результатами одного из недавних исследований, в котором оценивалась эффективность терапии назальным спреем Полидекса с фенилэфрином (Полидекса с ФЭ) в сравнении с мометазоном у пациентов с ОРС после перенесенной SARS-CoV-2-инфекции. В группе применения спрея Полидекса с ФЭ положительная динамика самочувствия пациентов отмечалась уже на 3-й день лечения, в контрольной группе, получавшей назальный спрей мометазона фуроат, раствор антисептика и, при необходимости, деконгестант, явное улучшение было зарегистрировано только на 7-й день лечения (рис. 1) [8].

J. Bardy и соавт. в 2012 г. сравнили эффективность топической антибактериальной терапии и амоксициллина/клавуланата у пациентов с сохраняющимися симптомами ХРС. Было доказано, что лечение топическим антибиотиком значительно эффективнее в эрадикации Staphylococcus aureus, чем лечение амоксициллин/клавуланатом. Изменение показателей эндоскопической шкалы Лунд-Кеннеди (LK) было также значительно более выраженным в группе, получавшей топический антибиотик (-4,0 [-7,0–1,3]), по сравнению с группой системного антибиотика (3,0 [-1,0–4,0]) [9].

В другом исследовании в группе пациентов с ХРС было показано, что топическая антибактериальная терапия в отличие от системной позволяет добиться эрадикации даже в отношении штаммов метициллин-резистентного стафилококка (MRSA) у 81,2% пациентов. А у 75% пациентов устойчивый эффект сохранялся через 1 мес. после завершения лечения [10]. Таким образом, именно топическая антибактериальная терапия является «золотым стандартом» и эффективным методом лечения ХРС, ассоциированного с MRSA.

По мнению Андрея Станиславовича, столь высокая эффективность оригинального назального спрея Полидекса с ФЭ обусловлена уникальным составом препарата: комбинацией двух антибиотиков – неомицина и полимиксина B, входящих в состав препарата и обладающих взаимоусиливающим, аддитивным действием. Это сочетание антибиотиков в 4 раза уменьшает минимальную подавляющую и минимальную необходимую бактерицидную концентрацию в отношении возбудителей риносинусита по сравнению с монотерапией отдельно каждым из препаратов. Кроме того, расширяется спектр чувствительных бактерий и в 6 раз повышается эффективность против сине­гнойной палочки, возбудителя трудно поддающегося лечению ХРС [11]. Эксперт также обратил внимание аудитории на уникальную и безопасную форму дексаметазона в составе препарата Полидекса с ФЭ – дексаметазона метасульфобензоат (MSB) натрия. Данная форма дексаметазона не только обладает выраженным противовоспалительным, гипосенсибилизирующим и противоотечным действием, но и лишена системного действия, благодаря чему отсутствует риск передозировки [12].

Эксперт также отметил, что в последней версии EPOS-2020 (European Position Paper on Rhino­sinusitis and Nasal Polyps, 2020) отмечено 7 рандомизированных клинических исследований с применением местных антибиотиков при ХРС, 4 из которых – плацебо-контролируемые [9].

Следующий доклад – «Дифференциальная диагностика и невероятные возможности топической антибактериальной терапии хронических заболеваний полости носа» представил С.А. Карпищенко, д.м.н., профессор, зав. кафедрой оториноларингологии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета (ПСПбГМУ) им. акад. И.П. Павлова. Сергей Анатольевич подчеркнул важность ранней дифференциальной диагностики системных заболеваний с ринологическими проявлениями, например, гранулематоза с полиангиитом (ГПА) или гранулематоза Вегенера. Диагноз «гранулематоз Вегенера» клинически поставить пациентам легко, но подтвердить диагноз и начать лечение цитостатиками очень сложно. На постановку диагноза порой уходит до полугода, но есть формы гранулематоза, когда пациенты за полгода погибают. Поэтому критически важно вовремя поставить диагноз, а значит, своевременно заподозрить заболевание. Сергей Анатольевич привел яркий пример пациентки 60 лет, доставленной в экстренном порядке в СОСМП ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с клиникой желудочно-кишечного кровотечения. При поступлении у нее были выявлены множественные язвы антрального отдела желудка. Со стороны ЛОР-органов пациентка жаловалась на затруднение носового дыхания, незначительные слизисто-гнойные выделения из полости носа, сопровождающиеся отхождением гноевидных корок, наличие болезненной язвы на слизистой оболочке ротоглотки с дискомфортом в глотке при глотании, малопродуктивный кашель с отхождением слизистой мокроты, дискомфорт в ушах, снижение слуха на оба уха, субъективный ушной шум. Эти жалобы появились после перенесенной коронавирусной инфекции легкой степени тяжести, тогда же она стала отмечать заложенность ушей, снижение слуха. В последующем пациентка неоднократно консультировалась оториноларингологом, прошла несколько курсов антибактериальной терапии, получала местное противовоспалительное лечение, системную глюкокортикостероидную терапию без выраженной положительной динамики.

По данным всех ­исследований (в том числе конусно-лучевой компьютерной томографии) ей был поставлен диагноз: гранулематоз с полиангиитом, АНЦА-ассоциированный, с поражением ЛОР-органов (хронический полипозный риносинусит, двусторонний экссудативный средний отит), легких (диссеминированный процесс в легочной ткани на фоне интерстициальных изменений), кожи (язвенно-некротический васкулит), почек, активное течение. Основанием для диагноза послужило наличие трех диагностических критериев ГПА: воспаление в полости носа и наличие язвы ротоглотки, поражение легких (очаговый диссеминированный процесс в легочной ткани на фоне интерстициальных изменений), поражение почек (гематурия). Была назначена специ­фическая терапия, прием глюкокортикостероида ежедневно в течение 3-х дней дополнен введением циклофосфамида по схеме. На 3-й неделе терапии у больной наблюдалась очевидная положительная динамика: уменьшение петехиальных изменений слизистой оболочки полости носа и носоглотки, практически полная эпителизация язвы в области небной дужки слева.

Докладчик отметил ­ключевые моменты ведения пациентов с воспалительной патологией ЛОР-ор­ганов: «При отсутствии положительной динамики от применяемых стандартных методов местной и общей терапии необходимо исключить вторичное происхождение заболевания в рамках системного васкулита. Следует провести осмотр ЛОР-органов с использованием эндоскопов с различными углами зрения для целенаправленного поиска поражения. КТ-исследования в динамике позволяют детализировать объем поражения. Кроме того, необходимо гистологическое исследование биоптатов ЛОР-органов, при клинической заинтересованности – иммуногистохимическое исследование. Динамическое наблюдение врачом-оториноларингологом для оценки активности заболевания и мультидисциплинарный подход в ведении пациента с подозрением на системный васкулит – залог своевременной адекватной диагностики и свое­временного начала специ­фического лечения», – убежден эксперт.

Спикер также сообщил, что за последние 20 лет распространенность ХРС в России увеличилась в 2 раза [13]. В случае выявления у пациентов рецидивирующего носового кровотечения, корок, длительно сохраняющегося болевого синдрома, наличия дефекта ткани («минус-ткани») и вовлечения других органов и систем рекомендуется исключать вторичное происхождение риносинусита, в частности системный васкулит [9]. Также, по словам докладчика, у 80–95% пациентов первыми симптомами ГПА являются оториноларингологические проявления [14].

По мнению Сергея Анатольевича, топическую антибактериальную и противовоспалительную терапию следует проводить после ряда хирургических вмешательств на структурах полости носа и околоносовых пазух, таких как подслизистая резекция перегородки носа и септопластика, полипотомия, операции на носовых раковинах (ультразвуковая дезинтеграция, подслизистая вазотомия, подслизистая частичная резекция раковин), хирургическое лечение различных форм синуситов (в т. ч. радикальная операция), иссечение синехий полости носа, аденотомия, лазерная эндоназальная хирургия и др. [15].

С.А. Карпищенко также поделился результатами нового открытого проспективного сравнительного клинического исследования, проведенного на кафедре оториноларингологии с клиникой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. В нем изучалась возможность дифференциальной диагностики хронических заболеваний полости носа после хирургического лечения и топической антибактериальной и противовоспалительной терапии [16]. В послеоперационном периоде пациентам с ХРС было назначено: 1-й группе (211 пациентов) – туалет полости носа, 2-й группе (307 пациентов) – ирригационная терапия, 3-й группе (389 пациентов) – топический комбинированный препарат (Полидекса с ФЭ). В группе пациентов, которым был назначен комбинированный топический препарат Полидекса с ФЭ, регресс местных послеоперационных проявлений наступал раньше, чем в контрольной группе и группе пациентов, у которых применялась ирригационная терапия [16] (рис. 2). Также было показано, что применение препарата Полидекса с ФЭ на этапе после­операционного лечения у пациентов с ХРС значительно уменьшает патологическое отделяемое, нормализует вентиляционную и дренажную функции слизистой оболочки носа и околоносовых пазух – более выражено по сравнению с другими видами терапии снижает содержание слизи, корок, слизисто-гнойного и геморрагического отделяемого в полости носа и околоносовых пазухах [16].

В этом же исследовании 33 пациентам с ХРС оториноларингологом и ревматологом проводилась дифференциальная диагностика ГПА. У обследованных были жалобы на длительно беспокоящие затруднение носового дыхания, сухость, наличие корок в полости носа, периодические скудные носовые кровотечения. Участники исследования были разделены на две подгруппы: 1-я подгруппа (69,7%) – больные с установленным диагнозом ГПА; 2-я подгруппа (30,3%) – пациенты, у которых в процессе дифференциальной диагностики предположение о текущем диагнозе «васкулит» не нашло подтверждения, и был установлен диагноз хронической ЛОР-патологии: хронический атрофический ринит, перфорация перегородки полости носа [16].

У пациентов с установленным ГПА до лечения визуализировались гное­видные корки, покрывающие гиперемированную слизистую оболочку полости носа, перфорация перегородки носа, синехии в полости носа, нижние носовые раковины были уменьшены в размерах. У пациентов с хронической ЛОР-патологией (неподтвержденным ГПА) до лечения визуализировались гноевидные корки, покрывающие гиперемированную слизистую оболочку полости носа, преимущественно по краю перфорации перегородки полости носа. Применение спрея Полидекса с ФЭ оказывало положительный эффект в обеих группах. Однако у пациентов с ХРС без ГПА процент регистрируемых патологических изменений после проведения местной терапии был достоверно меньше, чем у пациентов с установленным ГПА. У пациентов с ХРС назальный спрей Полидекса с ФЭ, применявшийся на этапе послеоперационного лечения, способствовал уменьшению выраженности гиперемии, отека слизистой оболочки полости носа, значительному уменьшению патологического отделяемого, нормализации вентиляционной и дренажной функций слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. У пациентов с ГПА он оказывал положительный эффект, позволявший уменьшить клинические проявления, и создавал необходимые условия для проведения дифференциальной диагностики с неспецифической хронической формой воспаления слизистой оболочки полости носа [16].

Заключительный доклад «Риносинусит у детей: очевидное в дилемме выбора антибактериальной терапии» представила В.В. Шиленкова, д.м.н., профессор Ярославского государственного медицинского университета, генеральный секретарь РОР. Виктория Викторовна отметила, что риносинусит – распространенный диагноз, с которым сталкиваются врачи всех специальностей [17]. «Однако диагностика «детского» риносинусита может быть затруднена, поскольку его клинические симптомы схожи с другими заболеваниями. На приеме перед врачом всегда встает вопрос: назначать или не назначать системный антибиотик? Эффективность системных антибиотиков при остром бактериальном риносинусите у детей спорная», – отметила эксперт. В ряде исследований было показано отсутствие различий в эффективности системной антибактериальной терапии по сравнению с плацебо [9].

Эксперт привела клинические рекомендации РОР последней версии. В соответствии с ними, показаниями для системной антибиотикотерапии при ОРС у детей являются: изначально тяжелое начало – лихорадка ≥39 °C и гнойные выделения из носа; среднетяжелое течение заболевания и/или субфебрильная лихорадка без положительной динамики в течение 72 ч на фоне адекватной противовоспалительной терапии (интраназальные глюкокортикостероиды, фитопрепараты, топические деконгестанты); рецидивирующий бактериальный ОРС (3 эпизода в год); длительность заболевания более 10 дней без улучшения, с постоянными выделениями из носа и кашлем; клинические и/или рентгенологические признаки орбитальных и внутричерепных осложнений (необходима срочная госпитализация), мучительные лицевые боли, не купирующиеся анальгетиками; наличие сопутствующего острого среднего отита; наличие сопутствующей патологии/состояний, повышающих риск неблагоприятного течения заболевания: иммунодефицит, сахарный диабет 1 типа [18].

Профессор В.В. Шиленкова отметила, что наиболее сложные пациенты с точки зрения лечения – дети, часто болеющие (рецидивирующие риносинуситы), с патологией ЖКТ, с поствирусным синуситом и ХРС. В работе W.J. Fokkens сообщается, что эффективность системных антибиотиков при поствирусном риносинусите у взрослых и детей сравнима с плацебо [9].

Докладчик сообщила, что распространенность ХРС в общей популяции детей составляет от 2,7% до 6,6% [19]. Заболевание оказывает значительное влияние на качество жизни, рассматривается как фактор риска хронических респираторных заболеваний, прежде всего бронхиальной астмы [20]. Сложность терапии увеличивает частое сосуществование хронического аденоидита и риносинусита. Анализ 17 клинических исследований за 20-летний период, в котором был проанализирован 2371 клинический случай, показал статистически значимую взаимосвязь аденоидита и ХРС, присутствие одних и тех же бактериальных штаммов как в аденоидах, так и в околоносовых пазухах, общие изменения в экспрессии некоторых генов у детей с аденоидитом и ХРС [21].

В зарубежных рекомендациях при хроническом аденоидите и риносинусите в качестве первой линии терапии указаны объемные промывания полости носа физиологическим раствором, интраназальные глюкокортикостероиды, при острой бактериальной инфекции – системная антибиотикотерапия [22]. Методы функциональной эндоскопической ринохирургии (FESS) рекомендованы только при неэффективности адекватной медикаментозной терапии [23].

«Очевидно, что при хроническом аденоидите и риносинусите высока вероятность образования биопленок Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus. Последний обнаружен в 21,2% образцов с аденоидов, MRSA-штамм – в 35% образцов. Воздействовать системными антибиотиками тут тоже нецелесообразно. Как правило, зрелая биопленка покрывает до 95% поверхности слизистой оболочки аденоидов», – сообщила профессор В.В. Шиленкова. Эксперт добавила, что аденоидэктомия рассматривается как инструмент для ликвидации бактериальной биопленки, но ее эффективность у детей с ХРС составляет от 47% до 56% [24]. Сохранение назальных симптомов обусловлено наличием ХРС.

Кокрановский обзор рандомизированных клинических исследований, опубликованный P. Morris и соавт. в 2000 г., с участием 401 ребенка с персистирующими выделениями из носа в течение более 10 дней содержит данные о том, что у 45% детей не было документально подтвержденного клинического эффекта от применения системного антибиотика по сравнению с плацебо или другими препаратами [25]. «В настоящее время нет доказательств в поддержку лечения детей с ХРС пероральными или внутривенными антибиотиками. Также отсутствуют доказательства в поддержку использования длительного лечения этих детей макролидами», – заключила докладчик.

Ретроспективное контролируемое исследование с участием 99 детей (средний возраст 5,5 года) с ХРС показало, что топические интраназальные антибиотики могут быть столь же эффективны, как и пер­оральные антибиотики [26]. При этом количество детей без симптомов в группе, принимавшей топический антибиотик, было достоверно больше – 69,74%, чем в группе терапии системным антибиотиком амоксициллином/клавуланатом – 47,83% [26].

Преимущества топических антибиотиков очевидны. Из-за угрозы антибиотикорезистентности, неэффективности системных антибиотиков увеличиваются затраты на лечение, время пребывания больных в стационарах, количество осложнений и даже летальных исходов. Интраназальное введение антибиотиков обеспечивает целевое лечение, не затрагивая другие органы, существенно снижает уровень побочных эффектов [27].

Однако при использовании интраназальных антибиотиков важно учитывать несколько особенностей. Мукоцилиарный клиренс снижает время пребывания препарата в полости носа и проникновение в слизистую оболочку полости носа [28], а ферменты и белки-транспортеры могут создавать серьезные барьеры для топических препаратов и нарушать их метаболизм. Из-за малого объема полости носа также требуется подбор дозировки препарата [28]. Важно, что в препаратах Изофра и Полидекса с ФЭ не содержится консервантов, в том числе бензалкония хлорида, который негативно влияет на мукоцилиарный клиренс. При этом в состав назального спрея Полидекса с ФЭ включен макрогол, удлиняющий время контакта препарата со слизистой носа [12, 29].

Профессор В.В. Шиленкова объяснила, за счет чего обеспечивается высокое качество распыления и доставки лекарственного вещества в полость носа при применении оригинального назального спрея Изофра: «Изофра имеет большую площадь распределения по слизистой оболочке носа по сравнению с дженериком. А также обладает большей степенью дисперсности, благодаря чему распыление происходит каплями меньшего размера без признаков агрегации, без риска вытекания из полости носа и стекания по задней стенке глотки». Обеспечивается более мягкое и медленное распыление, без ощущения давления в полости носа [30]. Уникальный флакон Изофры, создающий высокий, равномерно насыщенный факел распыления, способствует поступлению действующего вещества в проблемные зоны, требующие топической антибактериальной терапии (рис. 3) [31].

После докладов была организована дискуссия с обсуждением вопросов от врачей. В частности, рассматривался вопрос: зачем при риносинусите нужен топический антибиотик, если он не проникает в пазухи? Эксперты отметили, что под ринусинуситом подразумевается не только синусит, но и ринит, поэтому необходимо подавлять патогенную флору в полости носа, что позитивно влияет на функцию соустий ОНП. Кроме того, препарат Полидекса с ФЭ содержит топический глюкокортикостероид, который снимает отек слизистой полости носа, открывает соустья околоносовых пазух.

Один из самых часто ­волнующих отоларингологов вопрос: в каких ситуациях следует сочетать топический и системный антибиотик? А.С. Лопатин подчеркнул, что системную терапию нужно назначать только при острых формах бактериального риносинусита или при тяжелом обострении ХРС. В других случаях системный антибиотик не нужен, более того, он вызывает дисбиоз и способствует хронизации процесса.

В.В. Шиленкова сообщила, что при бактериальном ОРС добавление к системной антибактериальной терапии препарата Полидекса с ФЭ позволяет быстрее купировать назальные симптомы по сравнению с комбинацией системного антибиотика и топического деконгестанта. Это было доказано в исследовании Т.В. Банашек-Мещеряковой и соавт., 2020 г. В исследовании приняло участие 100 пациентов 15–53 лет с бактериальным ОРС. Половина из них получала амоксициллин / клавулановую кислоту и препарат Полидекса с ФЭ, другая половина – амоксициллин / клавулановую кислоту. Уже на 3-й день терапии на фоне лечения комбинацией с препаратом Полидекса с ФЭ выраженность гнойного отделяемого из полости носа сократилась в 4 раза (в группе без Полидексы с ФЭ – в 1,6 раза), затруднение носового дыхания – в 3 раза (в группе без Полидексы с ФЭ – в 1,6 раза) [32] (рис. 4).

На вопрос, есть ли риск системного действия у антибиотиков, применяемых местно, аргументированно ответила профессор В.В. Шиленкова: «В данном вопросе необходимо ориентироваться на количественный показатель проницаемости тканевых барьеров для лекарственных веществ – LogP. По значению LogP лекарственные вещества делятся на четыре класса: практически непроницаемые вещества (LogP <-2,05), а также вещества с низкой проницаемостью (2,05< LogP <0,15), средней проницаемостью (0,15< LogP <1,62) и с высокой проникающей способностью (LogP >1,62). Наиболее безопасные, не обладающие системным действием, – препараты первого класса, практически непроницаемые вещества. К ним относятся фрамицетин – активный компонент препарата Изофра, а также неомицин и полимиксин B – активные компоненты препарата Полидекса с ФЭ. Поэтому с уверенностью можно сказать, что данные препараты не обладают системной абсорбцией».

Также обсуждался вопрос о целесообразности использования в ринологии аминогликозидов в составе топических лекарственных средств, с учетом того, что они не действуют на пневмококк при системном применении. В.В. Шиленкова напомнила, что аминогликозиды относятся к группе антибиотиков с концентрационно-зависимой антимикробной активностью. «Степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде. То есть при использовании местно, когда концентрация препарата in situ значительно выше, чем его концентрация в плазме крови при системном применении, изменяется активность антибиотика и расширяется спектр антимикробной эффективности», – отметила эксперт.

Фрамицетин, входящий в состав препарата Изофра, активен в отношении микроорганизмов, не чувствительных к пенициллинам, грамположительных и грамотрицатель­ных патогенов: Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., M. catarrhalis, H. influenzae, Entero­bacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp. и др. [33]. Активные вещества в препарате Полидекса с ФЭ – неомицин и полимиксин В – воздействуют на Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., M. catarrhalis, H. influenzae, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., P. aeruginosa, H. influenzae, Klebsiella spp., Moraxella, Acinetobacter, Salmonella, Shigella, E.coli, Enterobacter, Bordetella pertussis [33].

Заключение

Подводя итоги симпозиума, докладчики еще раз подчеркнули, что топические антибиотики занимают важное место в лечении острого и хронического риносинусита, по эффективности зачастую сопоставимы с системными, но значительно превосходят их в безопасности. И если показания к применению системных антибиотиков в ринологии за последние десятилетия сужаются, то топические антибиотики можно применять в более широком спектре клинических ситуаций, в монотерапии, а также в комбинированной терапии с системными антибиотиками и другими видами лечения. Оригинальные лекарственные препараты Изофра и Полидекса с ФЭ хорошо зарекомендовали себя в практике ЛОР-специалистов, терапевтов и педиатров, что делает их препаратами первого выбора в лечении острых и хронических заболеваний ЛОР-органов.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1.          Finley R., Abdesselam K. Glass-Kaastra S. Human antimicrobial use report. 2012–2013. Government of Canada. Guelph ON Pablic Health Agency of Canada. https://www.canada.ca/en/public-health/services/reports-publications/human-antimicrobial-drug-use-re....

2.          Smith S.S., Evans C.T., Tan B.K., Chandra R.K., Smith S.B., Kern R.C. National burden of antibiotic use for adult rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1230–1232.

3.          McQuillan L., Crane L.A., Kempe A. Diagnosis and management of acute sinusitis by pediatricians. Pediatrics. 2009;123(2):193–198.

4.          Яковлев С.В. Новая концепция рационального применения антибиотиков в амбулаторной практике. Антибиотики и химиотерапия. 2019;64(3–4):48–58.

5.          Maxfield A.Z., Korkmaz H., Gregorio L.L. General antibiotic exposure is associated with increased risk of developing chronic rhinosinusitis. Laryngoscope. 2017;127(2):296–302.

6.          Weber P.C., Roland P.S., Hannley M., Friedman R., Manolidis S., Matz G., Owens F., Rybak L., Stewart M.G. The development of antibiotic resistant organisms with the use of ototopical medications. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130(3 Suppl):S89–94.

7.          Ельков И.В., Хабаров А.А. Изучение проникновения морфоциклина в кровь и слизистую оболочку верхнечелюстной пазухи. Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1991;3:9–11.

8.          Овчинников А.Ю., Мирошниченко Н.А., Бакотина А.В., Хон Е.М. Собственный опыт лечения пациентов с постковидным риносинуситом: эффективность и надежность. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(4):54–58.

9.          Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Reitsma S. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1–464.

10.       Shikani A.H., Khoueir N., Jabra-Rizk M.A., Shikani H.J., Basaraba R.J., Leid J.G. Topical therapy for refractory rhinosinusitis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus: First report in a prospective series. Auris Nasus Larynx. 2018;45(5):994–999.

11.       Tempera G., Mangiafico A. In vitro evaluation of the synergistic activ- ity of neomycin-polymyxin B association against pathogens responsible for otitis externa. Int J Immunopathol Pharmacol, 2009;22(2):299–302.

12.       Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Полидекса с фенилэфрином.

13.       Карпищенко С.А., Лавренова Г.В., Куликова О.А., Кучерова Л.Р., Зубарева А.А., Арустамян И.Г. Гранулематоз Вегенера. Folia otorhinolaryngologiae et pathologiae respiratoriae . 2016;22(4):42–55.

14.       Карпищенко С.А., Александров А.Н., Болознева Е.В., Фаталиева А.Ф. Течение острого гнойного полисинусита у пациента с гранулематозом с полиангиитом. Folia otorhinolaryngologiae et pathologiae respiratoriae. 2017;2:80–87.

15.       Свистушкин В.М., Синьков Э.В. Воспалительные заболевания полости носа и околоносовых пазух. Роль средств местной терапии. Медицинский совет. 2016;(18):42–44.

16.       Карпищенко С.А., Зубарева А.А., Болознева Е.В., Савченко Е.М., Зуева Е.А. Возможности дифференциальной диагностики хронических заболеваний полости носа после хирургического лечения и топической антибактериальной терапии. Вестник оториноларингологии. 2022;88(2):44–50.

17.       Ramadan H.H., Chaiban R., Makary C. Pediatric Rhinosinusitis. Pediatr Clin North Am. 2022;69(2):275–286.

18.       Острый риносинусит: клинические рекомендации / под ред. А.С. Лопатина и В.В. Шиленковой. Российское общество ринологов. 2021.

19.       Sidell D., Shapiro N.L., Bhattacharyya N. Obesity and the risk of chronic rhinosinusitis, allergic rhinitis, and acute otitis media in school-age children. Laryngoscope. 2013;123(10):2360–2363.

20.      Thomas M., Yawn B.P., Price D., Lund V., Mullol J. EPOS Primary Care Guidelines: European Position Paper on the Primary Care Diagnosis and Management of Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2007 – a summary. Prim Care Respir J. 2008;17(2):79–89.

21.       Bulfamante A.M., Saibene A.M., Felisati G., Rosso C., Pipolo C. Adenoidal disease and chronic rhinosinusitis in children-is there a link? J Clin Med. 2019;8(10):1528.

22.      Pereira L., Monyror J., Almeida F.T., Almeida F.R., Guerra E., Flores-Mir C., Pachêco-Pereira C. Prevalence of adenoid hypertrophy: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2018;38:101–112.

23.       Brietzke S.E., Shin J.J., Choi S. Clinical consensus statement: pediatric chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;151(4):542–553.

24.      Bugari R.A., Başchir A.S., Turcin L.A., Chioreanu A. Adenoidal bacterial biofilm in pediatric rhinosinusitis. Rom J Morphol Embryol. 2021;62(2):481–489.

25.      Morris P., Leach A. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002, Issue 4.

26.      Barazi R., Bawab I., Dunia G., Bitar M.A. The Use of Topical Intranasal Antibiotics in Pediatric Chronic Rhinosinusitis. Ann Otolaryngol Rhinol. 2016;3(12):1150.

27.       Bassetti S., Tschudin-Sutter S., Egli A., Osthoff M. Optimizing antibiotic therapies to reduce the risk of bacterial resistance. Eur J Intern Med. 2022;99:7–12.

28.      Mardikasari S.A., Sipos B., Csóka I. Nasal route for antibiotics delivery: Advances, challenges and future opportunities applying the quality by design concepts. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2022;77:103887.

29.      Инструкции по медицинскому применению препаратов Изофра.

30.       Грибанова С.В., Янкова В.Г., Гобызов О.А., Рябов М.Н., Карпова А.С., Кедик С.А. Изучение и анализ параметров распыления назальных спреев на основе фрамицетина. Вопросы практической педиатрии. 2022;2:109–116.

31.       Рязанцев С.В., Кривопалов А.А., Еремин С.А., Шамкина П.А. Топическая антибактериальная терапия в лечении воспалительных заболеваний полости носа, околоносовых пазух и профилактике осложнений. РМЖ. 2019;8(I):55–59.

32.       Банашек-Мещерякова Т.В., Семенов Ф.В. Оценка клинической эффективности местной антибактериальной терапии в лечении острого бактериального риносинусита. Терапевтический архив. 2020;92(12):155–159.

33.   Страчунский Л.С. Клиническая микробиология и антимикробная терапия. Антимикробные препараты. 2005;4(7):369–392.