Возможности фармакотерапии синдрома гипогонадизма у мужчин

Гипогонадизм у мужчин – клинический и био­химический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также с нечувствительностью рецепторного аппарата к нему и его метаболитам, способный оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество и прогноз жизни [1, 2]. Гипогонадизм обусловлен нарушением функции яичек и/или гонадотропин-продуцирующей функции гипофиза, а также регуляторным прерыванием определенных звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной цепи. Если нарушена функция только яичек, такой гипогонадизм является первичным и гипергонадотропным (избыточная секреция гонадотропинов при низком уровне тестостерона). Если нарушена только гипоталамо-гипофизарная функция, гипогонадизм считается вторичным и гипогонадотропным (недостаточная секреция гонадотропинов при низком уровне тестостерона) [3]. Если нарушены обе функции и/или наблюдается нечувствительность рецепторного аппарата, гипогонадизм признается смешанным [4]. Еще один тип гипогонадизма, связанный с нарушением механизмов отрицательной обратной связи «гипофиз – гонады», развивается на фоне метаболических нарушений, что предполагает его потенциальную обратимость при их устранении в отличие от первичного (гипергонадотропного), вторичного (гипогонадотропного) или смешанного типов гипогонадизма, которые являются не­обратимыми [1, 2].

Распространенность гипогонадизма среди молодых мужчин без сопутствующих хронических заболеваний составляет около 5% [2]. Однако с возрастом и при развитии хронических заболеваний, в особенности висцерального ожирения и сахарного диабета 2 типа, она повышается до 30% [3, 5].

Клиническая картина, признаки и симптомы гипогонадизма могут быть скрыты вследствие физиологической фенотипической вариабельности. Вероятность возникновения большинства симптомов возрастает по мере уменьшения уровня плазменного тестостерона [6]. У большинства пациентов снижается либидо и развивается эректильная дисфункция [6]. Кроме того, при гипогонадизме часто отмечаются многие компоненты метаболического синдрома, а именно: ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение углеводного обмена и инсулинорезистентность [7, 8].

Поскольку гипогонадизм оказывает разноплановое негативное влияние на большинство органов и систем мужского организма, необходимость его лечения не вызывает сомнений. Целью лечения является облегчение симптомов гипогонадизма путем восстановления сывороточных уровней тестостерона до нормальных физиологических значений (более 12 нмоль/л для общего и более 243 пмоль/л для свободного тестостерона) [1, 2]. Пациент должен быть проинформирован о предполагаемой пользе лечения и побочных эффектах каждого метода [9]. Немедикаментозная терапия назначается в случае потенциально обратимого гипогонадизма, обусловленного нарушением отрицательной обратной связи в системе «гипофиз – гонады» из-за другого заболевания, например висцерального ожирения, то есть лечится не гипогонадизм, а вызвавшее его заболевание. В отсутствие положительной динамики показаны препараты тестостерона [10].

Препараты тестостерона используются при не­обратимых типах гипогонадизма: первичном гипергонадотропном, вторичном гипогонадотропном, а также смешанном [11, 12]. Если для мужчины актуально сохранение репродуктивной функции или проводится репродуктивная реабилитация, препараты тестостерона не назначаются [13]. Поскольку при экзогенном введении тестостерона возможно подавление сперматогенеза вследствие отрицательной обратной связи в системе «гипоталамус – гипофиз – гонады», для репродуктивной реабилитации (мужского бесплодия) следует рассматривать терапию гонадотропинами или анти­эстрогенами, а также использование методов вспомогательных репродуктивных технологий [13]. В иных случаях назначаются именно препараты тестостерона [1, 2, 14].

В настоящее время в России для лечения гипогонадизма зарегистрированы следующие препараты тестостерона: трансдермальный тестостерон в виде геля, смесь эфиров тестостерона для внутримышечного введения, раствор тестостерона ундеканоата для внутримышечного введения. Данные препараты имеют определенные различия. Одно из них – длительность действия. Трансдермальный тестостерон в виде геля действует в течение одного-двух дней, смесь эфиров тестостерона – в течение двух – четырех недель, раствор тестостерона ундеканоата – в течение 12–14 недель. При инициации терапии гипогонадизма не рекомендуется использовать препараты длительного действия, поскольку таковая, как правило, проводится в зрелом или пожилом возрасте и применение короткодействующих препаратов позволяет быстро прекратить лечение в случае возникновения любых нежелательных явлений [1, 2, 14]. Следовательно, трансдермальный тестостерон и смесь эфиров тестостерона для инъекций имеют преимущество перед раствором тестостерона ундеканоата.

Некоторым пациентам из-за частого изменения режима дня, переездов, а также из-за элементарной забывчивости бывает затруднительно использовать трансдермальную терапию ежедневно. В этом случае удобной опцией является смесь эфиров тестостерона. Препарат, содержащий смесь эфиров тестостерона, применяется внутри­мышечно каждые две – четыре недели. Время оценки уровня тестостерона также через две – четыре недели с момента инъекции [15, 16].

Согласно российским и зарубежным рекомендациям по лечению синдрома гипогонадизма, необходимо восстанавливать сывороточный уровень тестостерона до средненормальных значений, избегать супрафизиологических уровней тестостерона в крови [1, 2, 14]. Поскольку препарат состоит из смеси эфиров с разной скоростью высвобождения тестостерона, концентрация гормона в крови является стабильной. Если отмечаются супрафизиологические пики концентрации тестостерона, они коротки. Кроме того, существует возможность изменения как дозы, так и интервала между инъекциями [9].

Следует отметить, что терапия смесями эфиров тестостерона является наиболее изученной. Данные препараты применяются с 1970-х гг., и проблем с безопасностью не установлено [17]. Их популярность также обусловлена низкой стоимостью. На сегодняшний день это наиболее экономичный вариант лечения.

Для демонстрации эффективности и безопасности смеси эфиров тестостерона приведем два клинических случая.

Клинический случай 1. Мужчина, 19 лет, обратился к эндокринологу с жалобами на увеличение грудных желез, избыточную массу тела, общую слабость и утомляемость. При осмотре обнаружен маленький размер яичек, а также их плотная консистенция, скудное половое оволосение. При обследовании выявлен кариотип 47 XXY, гипергонадотропный гипогонадизм. У пациента диагностирован синдром Клайнфельтера с первичным гипогонадизмом. Назначена смесь эфиров тестостерона (препарат Сустанон) 1 мл внутримышечно один раз в три недели. После трех месяцев терапии в срок через три недели после очередной инъекции определена концентрация тестостерона, которая составила 8,7 нмоль/л. Далее интервал между инъекциями был сокращен до двух недель. При очередном контроле к концу установленного интервала концентрация тестостерона составила 12,3 нмоль/л. Пациент продолжил получать терапию с интервалом две недели между инъекциями. Побочных эффектов и нежелательных реакций не отмечено.

Приведенная в описанном выше клиническом случае методика коррекции интервала между инъекциями является универсальной для всех смесей эфиров тестостерона. Срок первого контроля – через три месяца терапии, время анализа – перед очередной инъекцией, то есть в день окончания назначенного интервала. Оптимальный интервал тот, при котором уровень тестостерона к концу интервала находится на нижней границе нормы.

Клинический случай 2. Мужчина, 53 года, обратился к эндокринологу с жалобами на слабость, утомляемость, снижение либидо. Жалобы появились после удаления аденомы гипофиза по поводу акромегалии. В исходе операции – гипогонадотропный гипогонадизм. В сохранении репродуктивной функции пациент не был заинтересован, поэтому назначена терапия смесью эфиров тестостерона (препаратом Сустанон) 1 мл внутримышечно один раз в три недели. В срок проведения контроля, то есть к концу назначенного интервала, уровень тестостерона оказался оптимальным – 12,5 нмоль/л, что не требовало коррекции интервала. Наряду с устранением первичных жалоб пациент указал на подъем артериального давления в первые два дня после инъекции препарата тестостерона. Уровень тестостерона в эти дни составлял 37 нмоль/л, что является супрафизиологической величиной. Естественно, это требовало коррекции и дозы препарата, и интервала его введения – 0,5 мл Сустанона внутримышечно один раз в две недели. На фоне такой схемы лечения пациент был физиологически компенси­рован.

Данный пример подтверждает легкость титрации дозы смеси эфиров тестостерона.

Еще одним преимуществом препаратов, представляющих собой смесь эфиров тестостерона, является то, что они разрешены к применению в педиатрической практике [15]. Если у пациента врожденный гипогонадизм, речь идет об индукции пубертата. Как правило, индукцию пубертата проводят в 14–16 лет, однако ориентируются не столько на возраст, сколько на зоны роста и дальнейший ростовой прогноз [18]. Лечение начинают с 0,5 мл препарата внутримышечно один раз в три-четыре недели в течение полугода, далее переходят на схему титрации и дозирования у взрослых, которая приведена в клинических примерах.

Длительность лечения препаратами тестостерона не ограничивается возрастом пациента [1, 2]. При назначении любого препарата тестостерона проводится исключение противопоказаний, таких как рак простаты, рак грудной железы и уровень гематокрита более 54%. Кроме того, осуществляется мониторинг динамики клинических проявлений дефицита тестостерона: в первый год терапии один раз в три месяца, далее ежегодно [1, 2]. В те же сроки мониторируется уровень гематокрита [19]. Оценивается состояние грудной и предстательной желез (у мужчин старше 40 лет на основании результатов ультразвукового исследования и/или пальцевого ректального исследования, а также на основании показателя общего простатического специфического антигена) исходно, в первый год терапии один раз в три месяца, далее ежегодно [20, 21].

Терапия тестостероном не увеличивает риск развития рака простаты. Однако она может выявить скрытый рак простаты. Признаком тому служит повышение уровня простатического специфического антигена в течение шести – девяти месяцев применения препаратов тестостерона [22].

Как продемонстрировано в большинстве исследований, терапия препаратами тестостерона является эффективной и безопасной [1, 2, 14]. На фоне лечения улучшается не только половая функция, но и композитный состав тела, сила, выносливость, общая активность, настроение. Препараты тестостерона позволяют достичь указанных эффектов с минимальным риском развития нежелательных реакций. Поэтому при выявлении гипогонадизма терапия препаратами тестостерона должна быть рекомендована.

Ссылки

1. Wu F.C.W., Tajar A., Beynon J.M. et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. № 2. P. 123–135.

2. Tajar A., Huhtaniemi I.T., O’Neill T.W. et al. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97. № 5. P. 1508–1516.

3. Agarwal P.K., Singh P., Chowdhury S. et al. A study to evaluate the prevalence of hypogonadism in Indian males with type 2 diabetes mellitus // Indian J. Endocr. Metab. 2017. Vol. 21. № 1. P. 64–70.

4. Beatrice A., Dutta D., Kumar M. et al. Testosterone levels and type 2 diabetes in men: current knowledge and clinical implications // Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2014. Vol. 7. P. 481–486.

5. Ding E.L., Song Y., Malik V.S., Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // JAMA. 2006. Vol. 295. № 11. P. 1288–1299.

6. Zitzmann M., Faber S., Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. № 11. P. 4335–4343.

7. Tan W.S., Ng C.J., Khoo E.M. et al. The triad of erectile dysfunction, testosterone deficiency syndrome and metabolic syndrome: findings from a multi-ethnic Asian men study (The Subang Men's Health Study) // Aging Male. 2011. Vol. 14. № 4. P. 231–236.

8. Tsujimura A., Miyagawa Y., Takezawa K. et al. Is low testosterone concentration a risk factor for metabolic syndrome in healthy middle-aged men? // Urology. 2013. Vol. 82. № 4. P. 814–849.

9. Роживанов Р.В. Эндокринные нарушения половой функции у мужчин // Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. 2-е изд., испр. и доп. М., 2013. С. 754–775.

10. Роживанов Р.В., Шурдумова Б.О., Парфенова Н.С., Савельева Л.В. Комплексный подход к лечению ожирения и метаболического синдрома у мужчин // Ожирение и метаболизм. 2009. Т. 6. № 4. С. 38–41.

11. Tracz M.J., Sideras K., Bolona E.R. et al. Testosterone use in men and its effects on bone health. A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. № 6. P. 2011–2016.

12. Isidori A.M., Giannetta E., Greco E.A. et al. Effects of testosterone on body composition, body metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2005. Vol. 63. № 3. P. 280–293.

13. Ohlander S.J., Lindgren M.C., Lipshultz L.I. Testosterone and male infertility // Urol. Clin. North Am. 2016. Vol. 43. № 2. P. 195–202.

14. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands // http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/.

15. Инструкция по применению препарата Сустанон-250 // grls.rosminzdrav.ru.

16. Giagulli V.A., Triggiani V., Corona G. et al. Evidence-based medicine update on testosterone replacement therapy (TRT) in male hypogonadism: focus on new formulations // Curr. Pharm. Des. 2011. Vol. 17. № 15. P. 1500–1511.

17. Rastrelli G., Maggi M., Corona G. Pharmacological management of late-onset hypogonadism // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2018. Vol. 11. № 4. P. 439–458.

18. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002.

19. Saad F., Aversa A., Isidori A.M. et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 165. № 5. P. 675–685.

20. Taber J.K.A., Morisy L.R., Osbahr A.J., Dickinson B.D. Male breast cancer: risk factors, diagnosis, and management (Review) // Oncol. Rep. 2010. Vol. 24. № 5. P. 1115–1120.

21. Shabsigh R., Crawford E.D., Nehra A., Slawin K.M. Testosterone therapy in hypogonadal men and potential prostate cancer risk: a systematic review // Int. J. Impot. Res. 2009. Vol. 21. № 1. P. 9–23.

22. Parizi M.K., Abufaraj M., Fajkovic H. et al. Oncological safety of testosterone replacement therapy in prostate cancer survivors after definitive local therapy: A systematic literature review and meta-analysis // Urol. Oncol. 2019. Vol. 37. № 10. P. 637–646.