Генитальный герпес: тактика ведения при частых рецидивах

В настоящее время одной из важнейших проблем для клинических иммунологов являются частые рецидивирующие инфекции, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ). 

В Международной классификации болезней 10-го пересмотра герпетическая вирусная инфекция описывается в нескольких основных блоках: инфекции, вызванные вирусом герпеса, – в блоке Herpes simplex (B00), аногенитальная герпетическая вирусная инфекция – в блоке Herpes simplex (A60). 

В блоке А60 выделяют: герпетические инфекции половых органов и мочеполового тракта (A60.0); герпетические инфекции перианальных кожных покровов и прямой кишки (A60.1); неуточненную аногенитальную герпетическую инфекцию (А60.9).

Гепетическую инфекцию классифицируют:

• по тяжести течения: легкая (1–2 обострения в течение года), средней тяжести (3–5 обострений в течение года), тяжелая (6 и более обострений в течение года); 
• по клинической картине: типичная (характерны пузырьки при гиперемированной форме, можно поставить диагноз по клинической картине) и атипичная (клинически установить заболевания сложно, нет характерных высыпаний, для постановки диагноза используется лабораторная диагностика);
• по локализации: герпес кожи (губ, крыльев носа, лица, рук); глаз (офтальмогерпес, конъюнктивит, кератит, иридоциклит, неврит зрительного нерва, оптикомиелит); генерализованный (висцеральная и диссеминированная формы); поражения половых органов (генитальний герпес), поражения слизистых оболочек полового члена, вульвы, влагалища, цервикального канала; поражения нервной системы (менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, неврит, менингоэнцефалорадикулит, поражение бульбарных нервов). Последние встречаются у больных с вирусом иммунодефицита.

Маршрутизация пациента к тому или иному специалисту зависит от степени тяжести герпетической инфекции. Если у больного легкая степень герпеса или средней тяжести, он направляется на прием к терапевту, дерматовенерологу, гинекологу или урологу, если тяжелое течение – дополнительно потребуются консультации иммунолога и психотерапевта. Прием аллерголога-иммунолога при частом рецидивировании рекомендован для исключения заболеваний, сопровождающихся нарушением работы иммунной системы. 

Характерными жалобами пациентов с рецидивирующим герпесом, направляемых к иммунологу, являются: частые эпизоды высыпаний, нередко – разной локализации или несколько очагов одновременно; общие симптомы – слабость, утомляемость, болевой синдром, нарушение работоспособности, сна, настроения. У пациентов с частыми рецидивами эти симптомы не проходят в межрецидивный период, что ухудшает их качество жизни (поэтому часто требуется помощь психотерапевта). Больные с рецидивирующим герпесом сталкиваются с неэффективностью стандартной и пролонгированной противовирусной терапии, курсов иммунотерапии. 

Диагноз герпетической вирусной инфекции устанавливается на основании характерной клинической картины. Когда заболевание протекает в нетипичный форме, оно подтверждается выявлением в исследуемом биологическом материале ДНК вируса простого герпеса 2 типа и/или 1 типа молекулярно-биологическими методами. В арсенале врачей есть два метода: молекулярно-биологическое тестирование и серологическое исследование [1].

Серологическое исследование позволяет выявить в крови циркулирующие специфические антитела: класса G (IgG) к ВПГ 1-го типа (Herpes simplex virus 1), класса G (IgG) к ВПГ 2-го типа (Herpes simplex virus 2), класса М (IgM) к ВПГ 1-го, 2-го типов (Herpes simplex virus types 1, 2). Данный метод применяется при первичном проявлении заболевания во время беременности для классификации материнской инфекции как первичного клинического эпизода, первичного эпизода латентно текущей инфекции или рецидивирующего аногенитального герпеса; при обследовании полового партнера пациента с аногенитальным герпесом; при герпесе с атипичной клинической картиной и отрицательными результатами выявления ВПГ молекулярно-биологическими методами в анамнезе. 

Молекулярно-биологическое тестирование оценивает ДНК вируса в различных жидкостях: слюне, крови, моче, жидкости из пузырька. Наиболее эффективно брать мазок в месте высыпания. То есть диагностика проводится с учетом локализации инфекционного процесса, клинической картины и данных анамнеза. Если высыпаний в момент визита к врачу нет, необходимо объяснить пациенту, что нужно приходить в момент рецидива, чтобы взять на анализ жидкость из пузырька, поскольку в крови и других жидкостях вирус может не проявиться. 

Наличие циркулирующих в сыворотке крови и других биологических жидкостях и секретах организма биологических специфических противогерпетических антител не является показанием к проведению лечения. Показаниями могут быть: наличие клинических проявлений заболевания, редкие рецидивы – назначается эпизодическая схема; тяжелое, с частыми рецидивами (более 6 раз в год) и осложнениями течение, тяжелые продромальные симптомы, выраженная иммуносупрессия, нарушение психоэмоционального состояния в связи с возможностью передачи ВПГ – назначается пролонгированная супрессивная терапия.

Рекомендовано для лечения первичного клинического эпизода аногенитального герпеса в качестве эпизодической терапии назначать пер­орально:

• Ацикловир детям в возрасте от 3 лет и взрослым – 200 мг 5 раз в сутки перорально в течение 5 дней, длительность терапии может быть продлена при тяжелых первичных инфекциях [1, 2];
• Валацикловир детям в возрасте от 12 лет и взрослым – 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней [1, 3];
• Фамцикловир взрослым по 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней [1, 4].

Рекомендовано для лечения рецидива генитального герпеса в качестве эпизодической терапии назначать пер­орально:

• Ацикловир детям в возрасте от 3 лет и взрослым – 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней;
• Валацикловир детям в возрасте от 12 лет и взрослым – 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней;
• Фамцикловир взрослым – 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней; 
• Фамцикловир взрослым по 500 мг 1 раз в сутки, затем три дозы по 250 мг каждые 12 часов с суммарной дозировкой 750 мг;
• Фамцикловир взрослым – 1 г 2 раза в сутки в течение 1 дня.

В качестве супрессивной терапии рецидивирующей генитальной герпесвирусной инфекции тяжелого течения рекомендовано перорально: 

• Валацикловир детям в возрасте от 12 лет и взрослым – 500 мг 1 раз в сутки;
• Фамцикловир взрослым 250 мг 2 раза в сутки;
• Ацикловир детям в возрасте от 3 лет и взрослым 200 мг 5 раз в сутки. 

При рецидивирующем течении заболевания, в случае низкой эффективности терапии рецидивов в качестве дополнительной терапии к нуклеозидам и нуклеотидам рекомендуется назначение неспецифической противовирусной и иммуномодулирующей терапии, витаминов.

Задачей иммунолога является исключение иммунодефицита. Назначается исследование основных классов иммуноглобулинов крови – IgA, IgG, IgM, изучается фенотипирование лимфоцитов (основные субпопуляции) – CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, 56, активность естественных киллерных лимфоцитов (NK-клеток), проводится исследование интерферонового (ИФН) статуса (спонтанная, индуцированная продукция ИФН-α, ИФН-γ). 

У пациентов с часто рецидивирующим генитальным герпесом отмечаются признаки вторичной иммунной недостаточности, проявляющиеся в снижении продукции эндогенного ИФН, активности NK-клеток и антителозависимой клеточной цитотоксичности, уменьшении абсолютного количества и снижении активности Т-лимфоцитов (СD3+, СD4+, СD8+) и нейтрофилов. В условиях ослабленного иммунологического контроля не только становится невозможной полная элиминация внутриклеточно расположенного вируса, но и создаются благоприятные условия для распространения вируса по межклеточным каналам. Поэтому при выборе подходов к проведению иммунотерапии герпесвирусной инфекции важно применять препараты, имеющие комбинированный механизм действия: широкую иммуномодулирующую активность, направленную не только на стимуляцию выработки эндогенных интерферонов, но и на нормализацию активности всех звеньев противовирусного иммунного ответа, а также антиоксидантное и противовоспалительное действие. 

К иммуномодуляторам с   комбинированным механизмом действия, применяемым в комплексной терапии рецидивирующего герпеса, относится аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит).

Механизм модулирующего действия препарата связан с  нормализацией фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов, бактерицидной активности нейтрофилов и цитотоксической активности NK- клеток, а также антителообразованием, опосредованной стимуляцией выработки эндогенных интерферонов (ИФН-α, ИФН-γ), повышением функциональной активности (аффинитета) антител.

Особенность механизма действия Галавита заключается не только в иммунорегуляторном влиянии на активность противовирусного и антибактериального иммунного ответа, но и в реализации ряда дополнительных механизмов действия, в частности противовоспалительной, антиоксидантной и регенераторной активности. Так, противовоспалительная и антиоксидантная активность Галавита заключается в способности препарата обратимо блокировать избыточную выработку гиперактивированными моноцитами/макрофагами провоспалительных циоткинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа), активных форм кислорода, а также прямой нейтрализации ряда радикальных соединений, снижая тем самым интенсивность и тяжесть воспалительной реакции,  оксидантного стресса и защищая ткани и органы от разрушительного воздействия радикалов. Кроме того, Галавит способствует выработке ростовых факторов в очаге воспаления, способствуя нормальной регенерации тканей [5]. 

И.Н. Зуйкова рассказала о собственном опыте применения препарата Галавит у пациентов с рецидивирующим ВПГ 1-го, 2-го типа, средней продолжительностью заболевания 3±0,8 года, с частотой обострений более 6 раз в год (в среднем 8,9 раза в год). Сравнивалась эффективность комплексной терапии препаратами Галавит (по 100 мг в/м ежедневно 5 инъекций, далее по 100 мг через день еще 15 инъекций) и Валацикловир (по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней) и базисной терапии Валацикловиром по той же схеме. Было показано, что включение Галавита в комплексную терапию больных с генитальным герпесом позволяет повысить эффективность противовирусной терапии, добиться стабильной ремиссии и увеличить длительность межрецидивного периода в 2,5 раза по сравнению с базовой противовирусной терапией. По мнению докладчика, это очень важный показатель для пациентов с частыми рецидивами, происходящими практически раз в месяц. 

Клиническая эффективность на фоне лечения препаратом Галавит сопровождалась улучшением иммунологических показателей: нормализовалось количество CD4+ лимфоцитов и NK-клеток, увеличилась продукция защитных белков ИФН-γ и ИНФ-α (рис. 1). 

Причиной высокой частоты рецидивирования хронической генитальной герпесвирусной инфекции является отсутствие адекватной коррекции нарушенной активности противовирусного иммунитета. Доказано, что Галавит восстанавливает нормальную активность противовирусного иммунитета. ИНФ-α – основной противовирусный белок, его индуцированная продукция лейкоцитами крови улучшилась по сравнению с показателями до лечения в группе принимавших Галавит в 2,5 раза. ИНФ-γ – иммунорегулирующий белок, его продукция увеличилась в 10,3 раза (рис. 2) [6].

Под действием ИФН-α активируются NK-клетки, в результате ­чего усиливается синтез ИФН-γ, являющегося важнейшим фактором в дифференцировке Т-хелперов и развитии противовирусной защиты. В целом после приема Галавита у пациентов с хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией отмечалось некоторое восстановление содержания и функциональной активности клеток (Т-хелперов, NK-клеток), участвующих в подавлении репликации вируса, что отразилось в увеличении длительности периода ремиссии. В контрольной группе таких изменений не наблюдалось; после проведения курса базисной терапии отмечалась тенденция в сторону повышения только уровня интерферонов. По данным общеклинических и лабораторных методов исследования, побочных эффектов и осложнений при приеме препарата Галавит не выявлено [6].

На основании исследования были сделаны выводы: «Рациональный подход в терапии хронического рецидивирующего герпеса с применением иммуномодуляторов комплексного действия способствует уменьшению периода клинических проявлений и количества рецидивов. Включение Галавита в схему терапии хронического рецидивирующего генитального герпеса способствует восстановлению активности противовирусного иммунного ответа». 

Для лечения генитального герпеса применяются две формы препарата. Первая – ректальные суппозитории, назначаются по 100 мг (1 суппозиторию) ежедневно (5 суппозиториев), затем по одному через день (15 суппозиториев). Для детей в возрасте 6–12 лет суппозитории ректальные выпускаются дозировкой 50 мг, они используются в комплексной терапии простого герпеса, хронических заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов. 

Вторая форма – инъекции 100 мг: по 100 мг ежедневно внутримышечно (5 инъекций), затем по 100 мг через день (15 инъекций). Для проведения иммунореабилитационных мероприятий в межрецидивный период с целью поддержания клинической ремиссии назначаются 10 инъекций по 100 мг через день.
 
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
 
1.     Клинические рекомендации «Аногенитальная герпетическая вирусная инфекция» Минздрава России, 2024.
2.     Официальная инструкция по применению препарата Ацикловир.
3.     Официальная инструкция по применению препарата Валацикловир.
4.     Официальная инструкция по применению препарата Фамцикловир.
5.     Официальная инструкция по применению препарата Галавит.
6.     Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Галавит в терапии хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Новые лекарства. 2003;3:10–12.