Прямые оральные антикоагулянты – все ли одинаково безопасны?

На сессионном заседании «Венозные тромбоэмболические осложнения» доклад «Оценка эффективности антикоагулянтной терапии при ВТЭО: критерии, риски и точки принятия решений» представил С.М. Маркин, к.м.н., флеболог Санкт-Петербургской клинической больницы Российской академии наук. Он сообщил, что оценку эффективности проводило профессиональное сообщество – респонденты проекта «Актуальная Флебология»: практикующие флебологи, хирурги, сосудистые хирурги, врачи ультразвуковой и функциональной диагностики. На вопрос «Какими препаратами вы чаще всего пользуетесь для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ)?» 100% респондентов ответили: прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК). Это основа антикоагулянтной терапии, что подтверждают клинические рекомендации: «У пациентов с ТГВ в рамках начальной и длительной терапии рекомендуется применение ПОАК».

Спикер подчеркнул, что важно объяснить пациенту цели антикоагулянтной терапии: остановка процесса патологического тромбообразования (ассоциируется со снижением риска прогрессирования и раннего рецидива) и создание благоприятных условий для реализации эндогенных возможностей по восстановлению проходимости сосуда. Следует обратить внимание больного, что в течение первых 2 недель лечения симптомы могут сохраняться, не демонстрируя явной положительной динамики.

Клиническими признаками прогрессирования ТГВ являются: нарастающий отек конечности, выраженный цианоз кожных покровов, усиление рисунка подкожных вен, нарастание болей распирающего характера, снижение подвижности конечности. В соответствии с клиническими рекомендациями «Тромбоз глубоких вен конечностей» Мин­здрава России (2025), при появлении клинических признаков необходимо назначить УЗИ. Изменения эхографической структуры тромба не могут использоваться для констатации прогрессирования или рецидива в отрыве от клинической картины.

С.М. Маркин подчеркнул, что современные антикоагулянты напрямую не влияют на процесс реканализации сосуда. Оценка эффективности ПОАК не должна строиться исключительно на изменении эхографических характеристик тромба.

Докладчик перечислил ультразвуковые признаки прогрессирования венозного тромбоза на фоне антикоагулянтной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями: достоверное распространение тромбоза, увеличение его проксимальной границы; окклюзия ранее интактного (здорового) венозного сегмента; окклюзия ранее реканализованного венозного сегмента; увеличение степени резидуальной венозной обструкции на 4 мм и более в сравнении с предыдущим ультразвуковым исследованием (УЗИ). 

Спикер напомнил, что УЗИ малоинформативно при подозрении на прогрессирование у пациентов с резидуальной венозной обструкцией. У 50% больных отмечаются персистирующие остаточные изменения после перенесенного ТГВ. Прогрессирование, рецидив невозможно исключить у 30% пациентов, что ведет к гипердиагностике и необоснованному изменению антикоагулянтной терапии.  С.М. Маркин убежден, что значение флотации переоценено. Изменения эхографической структуры тромба в процессе естественной его эволюции (изменение эхогенности, протяженности, появление флотации) достоверно не описаны. До конца не изучена динамика естественного течения тромбоза в процессе его реканализации. Частые УЗИ приводят к выявлению неожиданных находок: увеличению длины флотирующей верхушки из-за ретракции сгустка и появлению факта флотации ранее фиксированного тромба. Такие находки не могут использоваться для верификации прогрессирования ТГВ в отрыве от клинической картины и могут быть неверно трактованы в пользу неэффективности антикоагулянтной терапии. 

С.М. Маркин подчеркнул, что «режим дозирования ПОАК не зависит от лабораторных показателей коагуляции». На примере инструкции к препарату Эликвис^® он описал схему лечения ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): первые 7 дней – 10 мг 2 раза в сутки, далее 5 мг 2 раза в сутки. Коррекции дозы препарата Эликвис^® при лечении ТГВ у пациентов от легкой до тяжелой степени тяжести нарушений почек не требуется, как и у пациентов пожилого возраста. Масса тела также не влияет на дозировку и схему приема. 

Эксперт отметил, что уровень D-димера не определяет эффективность  антикоагулянтной терапии, и его рутинный мониторинг не имеет клинического смысла. Маркер применяется для исключения ТГВ (при нормальных значениях D-димера ТГВ нет), индивидуальной оценки риска рецидива неспровоцированного ТГВ при окончании лечения.

С.М. Маркин поэтапно разобрал схему диагностики и лечения ТГВ. В первый визит пациенту назначается УЗИ и анализируется клиническая картина для постановки диагноза, на основе лабораторных данных подбирается препарат. На 7-й день осуществляется контроль переносимости назначенной терапии исключительно на основе клинической картины. Через 3 мес. пациент сдает лабораторные анализы для определения рисков, после чего врач принимает решение о продлении терапии на 6 мес. и более. Через 6 мес. от начала терапии оценивается эффект компрессионного трикотажа и вероятность развития посттромботической болезни (ПТБ). Через 1 год после начала лечения и затем ежегодно проводится мониторинг рисков кровотечения, терапии ПТБ и необходимости компрессионного трикотажа. 

«Продленная антикоагулянтная терапия – это клиническая необходимость, а не опция», – подчеркнул эксперт. Продолжение лечения необходимо, потому что кумулятивный риск рецидива неспровоцированного ВТЭО неуклонно растет – до 30% за 10 лет. Со временем риск снижается, но он никогда не равен нулю.

Также С.М. Маркин представил данные международного рандомизированного исследования COBRRA – прямое сравнение двух ПОАК – апиксабана (Эликвис^®) и ривароксабана. 2760 взрослых пациентов с симптоматической ТЭЛА или проксимальным ТГВ получали препараты в стандартных дозировках в течение 3 мес. Эффективность определялась по отсутствию рецидива симптоматического ТГВ или ­ТЭЛА. Риск кровотечений при приеме апиксабана (Эликвис^®) был на 54% ниже, чем при приеме ривароксабана (3,3% против 7,1%). Частота больших кровотечений составила всего 0,4% для апиксабана (Эликвис^®) против 2,4% для ривароксабана. Смертей, связанных с кровотечениями, в обеих группах зафиксировано не было. 

Данные исследования COBRRA продемонстрировали, что различий в частоте рецидивов тромбоза между группами апиксабана и ривароксабана не наблюдалось. «Эликвис^® демонстрирует высокий «запас прочности», обеспечивая надежную защиту от рецидивов ВТЭО при лучшем профиле безопасности», – резюмировал С.М. Маркин. Он также привел данные опроса – 66,7% экспертов считают апиксабан наиболее безопасным препаратом среди ПОАК. Подтвержденной эффективностью и безопасностью обладает именно оригинальный препарат апиксабана Эликвис^®. Это единственный оригинальный ПОАК в России.

На продолжении секции «­Венозные тромбоэмболические осложнения» проблему тромбоза у пациентов со злокачественным новообразованием (ЗНО) раскрыл В.В. Андрияшкин, д.м.н., профессор, заведующий учебной частью кафедры факультетской хирургии № 1 Института хирургии, главный научный сотрудник отдела фундаментальных и прикладных исследований в сердечно-сосудистой хирургии Института хирургии Пироговского Университета.

Он отметил, что достижения современной онкологии – увеличение доли радикально излеченных больных, удлинение безрецидивного периода – объективно способствуют увеличению абсолютного числа пациентов с онкоассоциированным венозным тромбозом. Среди пациентов с ВТЭО доля больных с ЗНО составляет около 20%, увеличиваясь с после 65 лет.

Внимание врача и пациента сконцентрировано на результатах лечения ЗНО, оценка ТГВ вторична и находится вне фокуса. Иногда первым сигналом ТГВ может быть массивная ТЭЛА.

Онкотромбоз трудно лечится, при его наличии чаще развиваются геморрагические осложнения, существует вероятность межлекарственных взаимодействий, поскольку доля пожилых коморбидных пациентов с ЗНО и ТГВ значительна. 

Любые хирургические и эндоваскулярные методы предотвращения ТЭЛА не останавливают процесс тромбообразования, а наличие КФ не определяет продолжительность антикоагулянтной терапии.  Рекомендации Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) – одной из самых авторитетных организаций не только США, но и мира говорят о том, что даже при наличии КФ требуется антикоагулянтная терапия.  «Приоритет в лечении онкотромбоза принадлежит длительной антикоагулянтной терапии», – подчеркнул эксперт.

Некоторые опции антикоагулянтной терапии имеют ограничения у онкобольных – например, НМГ из-за парентерального введения, сложности самостоятельного использования больными, подбора дозы в зависимости от массы тела, риска развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Механизм действия НМГ реализуется через образование комплекса с антитромбином III, что ведет к возрастанию способности последнего ингибировать, в первую очередь, фактор Ха (фактор Стюарта – Пауэра), в меньшей – фактор IIа (тромбин) и IХа (фактор Кристмаса). Снижением уровня антитромбина III могут сопровождаться обширные хирургические вмешательства, онкологические заболевания, кровопотеря, длительное введение гепарина.

Американская коллегия торакальных врачей (ACCP) рекомендовала назначать пациентам с ВТЭО на фоне рака (САТ) ингибитор Ха-фактора (апиксабан, эдоксабан, ривароксабан) вместо НМГ для начальной и лечебной фаз терапии. Пациентам с ВТЭО и САТ рекомендована продленная антикоагулянтная терапия без запланированной даты остановки более 3 мес. Пациентам, которым проводится продленная антикоагулянтная терапия, стоит предложить использовать редуцированную дозу апиксабана или ривароксабана вместо полной дозы.

Профессор В.В. Андрияшкин также процитировал клинические рекомендации RUSSCO 2025 г.: «Рекомендуется начинать лечение с назначения НМГ или апиксабана, или ривароксабана, или фондапаринукса натрия, или гепарина натрия. НМГ или фондапаринукс натрия предпочтительнее НФГ в первые 5–10 дней при отсутствии тяжелых нарушений функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин и <20 мл/мин соответственно). У пациентов с ВТЭО возможно проведение противоопухолевой лекарственной или лучевой терапии через несколько дней после начала антикоагулянтной терапии при условии положительной клинической динамики (уменьшение оте­ка, болей). При тромбоцитопении (<50×10⁹/л) дозу НМГ следует уменьшить вдвое, а при числе тромбоцитов менее 25–30×10⁹­/л – препарат отменить. ­ПОАК рекомендуются в качестве одного из вариантов терапии пациентов с онкоассоциированными тромбозами при низком риске кровотечения и отсутствии лекарственных взаимодействий с текущей системной терапией. Дабигатран этексилат не имеет достаточной доказательной базы по лечению и вторичной профилактике онкоассоциированных тромбозов, рекомендован в случае, если НМГ, фондапаринукс натрия, апиксабан и ривароксабан недоступны».

В рекомендациях NCCN 2026 г. указано, что после 6 мес. терапии следует рассмотреть возможность применения апиксабана (Эликвис^®) в более низкой дозе (2,5 мг каждые 12 часов) для длительной вторичной профилактики после оценки риска рецидива ВТЭО и кровотечения у пациента: «Следует рассмотреть возможность продолжения приема апиксабана (Эликвис^®) в дозе 5 мг каждые 12 часов у пациентов с ИМТ >30 кг/м² и онкологическими заболеваниями с высоким риском тромбообразования (например, рак поджелудочной железы, глиома). Апиксабан (Эликвис^®) может быть более безопасен, чем эндоксабан или ривароксабан, для пациентов с поражениями желудка или желудочного отдела пищевода».

В исследовании Caravaggio было доказано, что Эликвис^® (апиксабан) не уступал далтепарину в терапии венозной тромбоэмболии, ассоциированной с онкологией, без увеличения риска крупных кровотечений, в том числе обширных желудочно-кишечных кровотечений (рис. 1).

Длительность антикоагулянтной терапии зависит от фактора риска первичного эпизода. Если риск рецидива ВТЭО низкий (<3% в год), то  антикоагулянтную терапию следует завершить через 3 мес., если умеренный (3–8% в год), при невысоком риске кровотечений – рассмотреть продленную терапию, если высокий (>8% в год) – терапия должна длиться более 6 мес. 

В клинических рекомендациях RUSSCO 2025 г. рекомендуется продолжать лечение антикоагулянтами не менее 6 мес. НМГ, эдоксабан, ривароксабан или апиксабан предпочтительнее АВК, так как более эффективны. Решение о продлении терапии (>6 мес.) с помощью НМГ, ПОАК или АВК следует принимать индивидуально, с учетом проводимого лекарственного лечения, наличия дополнительных факторов риска развития тромботических осложнений, при низком риске кровотечения. Основаниями для продления антикоагулянтной терапии могут являться: активный онкологический процесс (давность выявления онкологического заболевания в предшествующие 6 мес., рецидив онкологического заболевания, местнораспространенный или метастатический рак, продолжающаяся противоопухолевая лекарственная или лучевая терапия); высокий риск рецидива (тромбофилия, неполная реканализация проксимальных сегментов глубокого венозного русла, сохранение дисфункции правого желудочка по данным ЭХО-КГ при выписке из стационара, повышенный уровень D-димера на фоне применения антикоагулянтов или через 1 мес. после их отмены). Назначение продленной терапии должно основываться на регулярной оценке индивидуального риска и пользы.

В рекомендациях NCCN 2026 г. указано, что продолжительность антикоагулянтной терапии должна составлять не менее 3 мес. или столько же, сколько длится активное онкологическое заболевание или противоопухолевая терапия. Для не-катетер-ассоции­ро­ванного ТГВ или ТЭЛА рекомендуется бессрочная антикоагулянтная терапия, пока онкологическое заболевание активно, находится на стадии лечения или если сохраняются факторы риска рецидива. «В реальной клинической практике это практически все пациенты», – добавил профессор В.В. Андрияшкин. 

Профессор В.В. Андрияшкин представил данные рандомизированного двойного слепого исследования ­API-CAT, в котором оценивались эффективность и безопасность сниженной дозы апиксабана (Эликвис^®) (2,5 мг 2 р/сут) по сравнению с полной дозой (5 мг 2 р/сут) для профилактики рецидива ВТЭО у 1766 пациентов с активным раком, завершивших как минимум 6 мес. антикоагулянтной терапии по поводу ТГВ или ТЭЛА. Было доказано, что продленная антикоагулянтная терапия сниженной дозой препарата Эликвис^® не уступала полной дозе по эффективности в профилактике рецидивов ВТЭО у онкологических пациентов. При этом применение сниженной дозы сопровождалось меньшей частотой клинически значимых кровотечений по сравнению с полной дозой. То есть редуцированная доза апиксабана для продленной терапии онкоассоциированных ВТЭО оказалась не менее эффективной, но более безопасной.

В исследовании CARAVAGGIO также изучили влияние одновременного применения противоопухолевых препаратов и апиксабана (Эликвис^®) на рецидив ВТЭО, массивные кровотечения и смертность у пациентов с онкоассоциированным тромбозом. Повышения риска рецидива тромбоза или большого кровотечения при совместном приеме апиксабана (Эликвис^®) и противоопухолевых препаратов не наблюдалось.

На секции, посвященной тромбоэмболическим осложнениям, с докладом «ВТЭО у пациента с сопутствующими заболеваниями: практические решения на клинических примерах» выступил Е.И. Селиверстов, д.м.н., доцент, профессор кафедры факультетской хирургии № 1 Института хирургии, главный научный сотрудник отдела фундаментальных и прикладных исследований в сердечно-сосудистой хирургии Института хирургии Пироговского Университета. В соответствии с российскими и зарубежными рекомендациями, у пациентов с ТГВ в рамках начальной и длительной терапии рекомендуется применение ПОАК. Эксперт отметил, что безопасность ПОАК подтверждена регистрационными и клиническими исследованиями, но все же она различается у разных препаратов – в отношении больших и клинических значимых кровотечений.

Пациентам, не отягощенным соматически, в соответствии с рекомендациями, назначаются ПОАК в стандартной дозировке и по стандартной схеме, но коморбидность и мультиморбидность повышают риски ВТЭО пропорционально количеству заболеваний, поэтому подбор лечения требует индивидуального подхода. 

Особого внимания требуют пациенты пожилого и старческого возраста, с почечной недостаточностью и низкой массой тела (≤50 кг). У них выше риск ВТЭО, развития фатальных кровотечений, падает скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и увеличивается количество применяемых лекарственных препаратов.

Профессор Е.И. Селиверстов представил клинический случай – пациент 82 лет с ТГВ в анамнезе обратился в приемное отделение с жалобами на отек и боли распирающего характера. У больного артериальная гипертензия, и он постоянно принимает лекарственную терапию. Пациенту диагностировали окклюзивный тромб в поверхностной бедренной вене слева. Результаты лабораторной диагностики выявили повышенный уровень креатинина в крови – 164 мкмоль/л. 

Согласно клиническим рекомендациям, госпитализация рекомендуется пациентам с ТГВ, имеющим высокий риск развития осложнений и/или показания к хирургическому вмешательству для лечения ТГВ. У пожилых пациентов с ХБП выше риск больших кровотечений – 2,72%, фатального рецидива ­ТЭЛА – 0,85%, фатального кровотечения – 0,35%, смертность от любых причин – 9,2%, но ниже риск рецидива ВТЭО – 0,87%. 

Фармакокинетика препаратов у пожилых пациентов с ХБП также другая. Максимальная концентрация препарата в плазме у пациентов старше 65 лет выше на 32%, а средний период полувыведения больше. У пациентов с ХБП максимальная концентрация препарата одинакова, но площадь под ROC-кривой больше на 27%.

В исследование AMPLIFY ­было включено 14% больных старше 75 лет, с СКФ ≤50 мл/мин/1,73 м² – 6,2%. Было показано, что частота рецидива ВТЭО у этой категории пациентов, получавших апиксабан (­Эликвис^®), была сопоставимой с таковой при приеме варфарина. Частота больших кровотечений была в 4 раза ниже у пожилых пациентов, принимавших апиксабан (Эликвис^®), по сравнению с варфарином, и в 2 раза ниже у больных с СКФ ≤50 мл/мин/1,73 м² соответственно. 

В другом исследовании – под руководством A.T. Cohen – также изучалась эффективность и безопасность ПОАК у 29 790 пациентов с ВТЭО и ХБП в реальной практике. У 8,2% была I или II стадия ХБП, у 49,4% – III стадия. 10 669 больных в исследовании (35,8%) получали апиксабан (Эликвис^®), 19 121 (64,2%) – варфарин. У пациентов, получавших апиксабан, с I/II стадией ХБП, было зафиксировано 5,2 рецидива ВТЭО на 100 пациенто-лет, с III стадией – 6,2 рецидива, у получавших варфарин – 7,6 и 6,9 соответственно. Частота больших кровотечений также была значительно выше у получавших варфарин. В группе апиксабана больные с I/II стадией ХБП пережили 2,9 эпизода больших кровотечений на 100 пациенто-лет, с III стадией – 7,3 эпизода, тогда как в группе варфарина показатели достигали 6,6 и 9,6 эпизода. 

Пациенту из представленного клинического случая был назначен Эликвис^® по стандартной схеме. Спустя 3 дня выполнено контрольное ультразвуковое ангиосканирование, показавшее, что уровень и характер тромба прежние. Больного выписали на амбулаторное долечивание с планируемой длительностью антикоагулянтной терапии 6 мес. 

Докладчик также обратился к результатам рандомизированного исследования COBRRA, которое показало, что при приеме препарата Эликвис^® частота клинически значимых кровотечений была в 2 раза ниже в прямом сравнении с ривароксабаном без различий в частоте рецидивов ВТЭО, была проанализирована локализация кровотечений (табл. 1). Частота клинически значимых небольших желудочно-кишечных кровотечений у принимавших Эликвис^® составляла 8%, ривароксабан – 13%, вагинальных кровотечений – 16% и 22% соответственно, гематурий – 4% и 17%. Частота больших вагинальных кровотечений у принимавших ­Эликвис^® составляла только 1% в отличие от ривароксабана (8%), а больших желудочно-кишечных кровотечений не было, тогда как на фоне ривароксабана их частота достигала 8%. «Это подтверждает преимущество препарата Эликвис^® в безопасности без различий в эффективности по сравнению с другими препаратами группы», – подчеркнул докладчик.

Резюмируя, профессор Е.И. Селиверстов подчеркнул, что 40% пациентов с ВТЭО в реальной практике – особые, «хрупкие», с повышенным риском кровотечений. У этой категории больных использование ­ПОАК ассоциировано с лучшими результатами в сравнении с комбинацией НМГ с варфарином, а Эликвис^® может быть предпочтительным как ­ПОАК с оптимальным профилем безо­пасности и эффективности.