Новые возможности лечения орфанных заболеваний

Доклад «Управление чистотой и безопасностью молекулярных лекарственных средств» представила К.Я. Заславская, директор по новым продуктам ПАО «Промомед». Спикер отметила, что последнее время развитие медицины идет ускоренными темпами. В западных странах и Китае появляются новейшие технологии, препараты для прорывной терапии. Именно сейчас задача импортозамещения особенно остро стоит перед отечественными фармацевтическими компаниями и производителями. Масштабная трансформация на российском фармацевтическом рынке способствует ускоренному росту производства лекарственных препаратов.

Спикер сообщила, что количество международных исследований именно в России или на территории ЕАЭС снижается. Снижение активности иностранных компаний в отношении проведения клинических исследований в России создает риск отсутствия новейших методов терапии в нашей стране. Это также создает риск отсутствия обеспечения пациентов важнейшими лекарственными препаратами.

Докладчик подчеркнула, что «большинство препаратов для лечения орфанных заболеваний не зарегистрированы, они просто ввозятся из-за границы. Наша компания видит своей задачей обеспечение системы здравоохранения России новейшими препаратами и кратно увеличила количество медицинских исследований».

Компания также работает в направлении расширения показаний к применению для известных препаратов, создавая новые возможности и инструменты для медицинского сообщества.

Основной приоритет компании «Промомед» – разработка инновационных препаратов Best-in-class. Это препараты на основе малых молекул для лечения ВИЧ-инфекции, аутоиммунных, метаболических заболеваний и онкологии: ингибиторы EGFR и CDK 4/6 (уже на этапе клинических исследований), ингибиторы онкопротеина KRAS, BCL-2, PARP, тирозинкиназы Брутона. Также разрабатываются биотехнологические препараты: биспецифический конъюгат-паратопик HER-2 для лечения рака молочной железы (на этапе клинических исследований), мРНК-вакцины, применяемые для предупреждения развития меланомы и немелкоклеточного рака легких, anti P-gp-siRNA ингибитор эффлюкс-транспортера, препараты CAR-T, используемые при лечении солидных опухолей.

«Промомед» – одна из крупнейших фармацевтических компаний России, более 40 препаратов локализуется на производстве ежегодно. Компания является лидером в России по числу исследований препаратов для борьбы с ожирением. «Когда западные компании перестали привозить в Россию препараты для лечения сахарного диабета, компания «Промомед» первой разработала собственную технологию получения субстанции и готовые лекарственные формы препаратов лираглутид (Энлигрия), семаглутид (Квинсента, Велгия, Велгия эко, Семальтара), тирзепатид (Тирзетта). Сейчас в нашем портфеле есть все доступные в мире средства для лечения сахарного диабета и ожирения. Мы работаем над решением проблемы метаболических заболеваний уже более 20 лет. Мы продолжаем развиваться, производим препараты для лечения онкологических, инфекционных заболеваний, повышаем качество производимых препаратов. Их в портфеле компании уже больше 370, а также более 500 объектов интеллектуальной собственности. При этом производство препаратов для лечения орфанных заболеваний – одно из приоритетных в компании», – рассказала докладчик.

Бизнес-модель «Промомед» с фокусом на R&D (Research and Development – исследования, разработки и внедрение новых технологий), с производством полного цикла позволяет эффективно и оперативно реагировать на актуальные потребности отрасли. «Мы работаем от идеи к молекуле, от молекулы к пациенту, – отметила К.Я. Заславская. – Это означает, что абсолютно все стадии разработки, производства и доведение препарата до системы здравоохранения мы делаем самостоятельно. Это возможно благодаря наличию собственного сверхсовременного фармацевтического завода «Биохимик», одного из крупнейших фармпредприятий в стране». Так, например, на предприятии производится порядка 2 млрд таблеток и капсул в год на единственном полностью автоматизированном производстве в России, что снижает вероятность человеческой ошибки и повышает производительность. Такие технологии позволили нам в период коронавирусной инфекции обеспечивать страну полным комплексом препаратов для борьбы с инфекционными заболеваниями», – добавила спикер. Также на заводе есть выделенное производство препаратов для противо­опухолевой терапии объемом 425 млн таблеток и капсул в год.

Компания «Промомед» производит как готовые лекарственные препараты, так и активные фармсубстанции, то есть действующее вещество для лекарственных препаратов. Есть 7 линий производства активных фармсубстанций на основе малых молекул – 340 тонн в год и 2 линии – на основе биотехнологий – 10 тонн в год. «Это обеспечивает нам независимость от иностранных компаний. Кроме того, только полный цикл производства может гарантировать безупречное качество лекарственных препаратов», – подчеркнула директор по новым продуктам «Промомед».

Производство полного цикла помогает избежать попадания технологических примесей и продуктов деструкции действующего вещества, которые влияют на терапевтическую эффективность и безопасность. Для оценки чистоты препаратов в компании «Промомед» применяются самые передовые методы, в частности, метод ион-парной высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым и масс-детектированием (ESI-Orbitrap) в соответствии с требованиями ­ФЕАЭС 2.1.2.28 «Высокоэффективная жидкостная хроматография», ФЕАЭС 2.1.2.51 «Масс-спектрометрия». В препарате компании для лечения ПМД Дюшенна оптимизированное количество примесей и доказана высокая чистота продукта. Это крайне важно для пациентов, принимающих препараты длительное время, особенно для детской популяции.

Современный научно-исследовательский центр «Промомед» активно применяет технологии искусственного интеллекта, что сокращает время выбора соединения-лидера и вывода на рынок инновационных препаратов. За время своей работы компания разработала целый ряд технологических платформ. Это уникальное сочетание биотехнологических и химических технологий во всех востребованных областях биофармацевтики. Среди них: РНК-платформа, биспецифические пептиды и биомолекулы, конъюгаты моноклональных антител, пептидные технологии, биспецифические моноклональные антитела, таргетные малые молекулы, пролонгированные и модифицированные формы доставки, химиотерапия.

«Особое внимание мы уделяем не только клиническим исследованиям, но и исследованиям в реальной клинической практике, поскольку после регистрации, когда препарат попадает в систему здравоохранения и используется широким кругом пациентов с различными сопутствующими заболеваниями, мы можем увидеть все данные по его эффективности и безопасности. Сейчас в наблюдательные протоколы включено более 148 тысяч пациентов», – сообщила К.Я. Заславская. Также она подчеркнула, что огромное внимание уделяется фармаконадзору и работе с медицинским сообществом.

Компания проводит не только необходимые, но и дополнительные исследования для того, чтобы быть уверенной в эффективности препаратов. В частности, препарат Рисдиплам изучался на генном уровне. «С точки зрения регуляторных правил Рисдиплам – истинный раствор, для его регистрации и вывода на рынок не требовались дополнительные клинические исследования. Но понимая, насколько важно медицинскому сообществу получить препарат с доказанной эффективностью, мы провели масштабные исследования оценки экспрессии белка SMN2 и степени включения 7-го экзона в транскрипты на фоне лечения», – сообщила докладчик. Рисдиплам производства компании «Промомед» доказанно обеспечивает экспрессию белка, сопоставимую с иностранным препаратом и необходимую для реализации терапевтического эффекта. «Несмотря на то, что мы разработали многостадийный метод синтеза препарата на основе Рисдиплама, цена на него в 3 раза ниже, чем на иностранный. Компания работает в соответствии с действующим законодательством и выводит препараты в рынок только при наличии законных оснований, даже если цикл разработки и регистрации уже завершен», – добавила К.Я. Заславская.

«Промомед» расширяет возможности применения орфанных препаратов на основе данных доказательной медицины в сотрудничестве с ведущими научно-клиническими центрами. В феврале 2026 г. стартовало проспективное многоцентровое несравнительное одногрупповое исследование безопасности, переносимости и эффективности препарата MPFC15401 у пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА). Проводилась оценка частоты развития и выраженности нежелательных явлений, эффективности – изменения функционального статуса, уровня белка SMN, нейрофиламентов – при применении препарата Рисдиплам. В программу было включено 20 пациентов со СМА от 2 до 18 лет, которые ранее получали ЗолгенСМА, нусинерсен или Рисдиплам, пациенты 18 лет и старше, которые ранее получали или не получали лечение. Продолжительность исследования составит 24 мес.

Директор по новым продуктам «Промомед» рассказала, что проводятся разработки и готовятся к запуску препараты для лечения транстиретинового амилоидоза, острой печеночной порфирии, СМА, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии, болезни Ниманна – Пика, наследственного ангио­невротического отека, болезней Паркинсона и Альцгеймера.

«Концепция компании «Промомед» – лечение социально значимых заболеваний, постоянное развитие производства с применением искусственного интеллекта. Все это направлено на обеспечение национальной лекарственной независимости России. Мы отвечаем на критические вызовы медицины – создаем новое, предвидим будущее, находим решения. Наша миссия – делать людей здоровыми, красивыми и счастливыми. В это мы вкладываем наши знания, опыт и страсть», – подчеркнула К.Я. Заславская.


С докладом «Патогенез дистрофинопатий. Комплексный подход в лечении прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна» выступил Д.В. Влодавец, к.м.н., президент Ассоциации детских неврологов в области миологии «НЕОМИО», руководитель Российского детского нервно-мышечного центра, ведущий научный сотрудник отдела психоневрологии и эпилептологии ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева», доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики им. Л.О. Бадаляна ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Он напомнил, что дистрофинопатии – это состояния, которые связаны с поражением дистрофина. Таких состояний в настоящее время два: ПМД Дюшенна (когда нарушается синтез белка дистрофина, его нет в организме) и ПМД Беккера (когда есть небольшое количество дистрофина, он другой формы). Частота встречаемости ПМД Дюшенна – 1 на 5 тыс. новорожденных мальчиков, ПМД Беккера – 1 на 20 тыс. Дебют ПМД Дюшенна происходит примерно в 5 лет, около 10% относятся к инфантильному типу. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием – потерей способности самостоятельно передвигаться в среднем с 8 до 12 лет, у 30% пациентов отмечается задержка умственного развития. После 15 лет развивается прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность, смерть наступает в среднем в 20–25 лет. При ПМД Беккера в большинстве случаев прогрессирующая мышечная слабость развивается после 6 лет. Прогрессирование медленнее и не такое тяжелое, как при ПМД Дюшенна. Потеря способности самостоятельно передвигаться также происходит позднее, чем при ПМД Дюшенна, но сердечная недостаточность – тяжелее и раньше.

Диагностика ПМД Дюшенна и Беккера включает изучение клинической картины (осмотр, сбор анамнеза, иногда у пациентов есть семейная история), инструментальную диагностику – электронейромиографию, электромиографию и МРТ мышц. Постановка диагноза осуществляется на основе молекулярно-генетических исследований. «Золотым стандартом» является анализ методом MLPA (поиск крупных мутаций), также могут использоваться NGS (поиск малых мутаций), секвенирование по Сенгеру (валидация). Иногда для верификации диагноза проводятся иммунологические исследования (биопсия мышечной ткани) – вестерн-блоттинг и иммуногистохимическое окрашивание. Применяются биохимические анализы на определение КФК, ЛДГ, АЛТ, АСТ.

В основе ПМД Дюшенна лежат различные мутации в гене DMD, расположенном на X-хромосоме. Он кодирует крупный структурный белок дистрофин, критически важный для стабильности и нормальной работы мышечных волокон. Основная функция дистрофина – служить «якорной» структурой, соединяющей внутренний цитоскелет мышечного волокна (актин) с внеклеточным матриксом через дистрогликановый комплекс. Таким образом, он стабилизирует сарколемму – клеточную мембрану мышечного волокна, защищает ее от механических повреждений при сокращении. Дистрофин играет и функциональную роль: он принимает участие в дифференциации мышечных волокон в быстрый «гликолитический» тип, возможно, участвует в организации постсинаптической мембраны и ацетилхолиновых рецепторов.

Мутация в гене DMD приводит к отсутствию или синтезу нефункцио­нального белка дистрофина, что нарушает стабильность дистрофин-гликопротеинового комплекса сарколеммы; клеточная мембрана становится крайне хрупкой и часто повреждается при сокращениях мионов, что подтверждается высоким уровнем рабдомиолиза и повышением активности в крови ферментов.

«Нарушение целостности сарколеммы сопровождается дизрегуляцией синтазы оксида азота и кальциевого обмена, нарушается мембранный потенциал, происходят дизрегуляция митохондрий и снижение синтеза аденозинтрифосфорной кислоты. Этот процесс запускает дальнейший каскад патогенеза ПМД Дюшенна: повреждение мышечного волокна, воспаление (приход в очаг лейкоцитов и макрофагов), ­отек (повышение количества несвязанной воды в клетке и межклеточном пространстве), фиброз (разрастание соединительной ткани), замещение мышечной ткани адипоцитами (жировыми клетками), регенерацию (за счет собственных стволовых клеток)», – сообщил эксперт.

Вызывающие ПМД Дюшенна и Беккера мутации в гене DMD могут передаваться по наследству или возникать спонтанно. Примерно треть случаев ПМД Дюшенна вызвана случайными спонтанными мутациями. Делеции являются самыми частыми мутациями, вызывающими ПМД Дюшенна, и встречаются примерно в 65–72% случаев.

Д.В. Влодавец отметил, что, несмотря на многолетние исследования, радикального лечения ПМД Дюшенна не существует. В 2000-е годы врачи начали применять глюкокортикостероиды (ГКС) с противовоспалительной целью, это позволило замедлить утрату мышечной силы и функций и отсрочить потерю амбулаторности в среднем на 2–4 года, а новые поколения препаратов этой группы дали возможность снизить бремя нежелательных явлений. В 2010-е начали назначать пациентам с ПМД с 6–7 лет ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента для профилактики дилатационной кардиомиопатии, а также селективные β1-адреноблокаторы. В ­2020-е появилась рекомендация назначать витамин D3 в высоких дозах до 5000 МЕ в сутки для профилактики и лечения остеопороза.

Поиск вариантов лечения, направленных на устранение первичной проблемы – дефекта гена DMD и восстановление синтеза белка дистрофина, привел к формированию новых патогенетических терапевтических подходов, таких как экзон-скиппинг (exon-skipping, пропуск экзонов), супрессия стоп-кодонов и генозаместительная терапия. Для пропуска различных экзонов гена DMD применяются антисмысловые олигонуклеотиды. На территории РФ зарегистрированы только аталурен, который применяется для коррекции нонсенс-мутаций в DMD гене, витоларсен, направленный на пропуск 53 экзона.

Кроме препаратов для патогенетической терапии, направленных на восстановление экспрессии белка дистрофина, необходимо назначение лекарственных средств, воздействующих на вторичные патогенетические процессы. Высокий уровень гистонацетилтрансферазы (ГДАЦ) играет важную роль в патогенезе ПМД Дюшенна – он поддерживает хроническое воспаление, ограничивает мышечную регенерацию, стимулирует фиброзно-жировое замещение утраченной мышечной ткани. Постоянная гиперактивность ГДАЦ способствует прогрессированию патологии дистрофических мышц. Отсутствие или мутация дистрофина приводит к нарушению структуры и функций дистрофин-ассоциированного комплекса с множественными последствиями, приводящими к повреждению и регенерации мышц. Эти последствия включают повреждение сарколеммы, приводящее к утечке цитоплазмы, нарушению функции оксида азота синтазы и снижению уровня оксида азота, что, в свою очередь, вызывает аномальную постоянную экспрессию ГДАЦ. Повышенная активность ГДАЦ приводит к подавлению трансляции и транскрипции факторов регенерации мышц. Отсутствие транскрипции генов приводит к снижению образования новых мышечных волокон из сателлитных клеток, переходу воспалительной фазы регенерации клеточного повреждения в хроническое состояние. Регенеративные способности клетки истощаются, и мышца заменяется фиброзной и жировой тканью, регулируемыми фибро-адипогенными клетками-предшественниками (ФАП).

Гивиностат – мощный ингибитор ГДАЦ, который устраняет дисбаланс в трансляции факторов регенерации мышц, что приводит к увеличению регенерации мышечных волокон, снижению отложения жира, замедлению прогрессирования заболевания с сохранением функциональных возможностей. Гивиностат уменьшает последующие патологические события, вызванные отсутствием дистрофина.

В доклинических исследованиях блокада ГДАЦ продемонстрировала снижение инфильтрации, фиброза и улучшение компенсаторной регенерации на мышиной модели вместе с сокращением зон некроза. Ингибиторы ГДАЦ прерывают патологический каскад и стимулируют регенерацию мышц. На фоне лечения снижается гипоацетилирование хроматина и восстанавливается транскрипция генов, увеличивается количество внеклеточных везикул, продуцируемых ФАП, которые содержат микроРНК, влияющие на биологические процессы, контролирующие регенерацию мышц, фиброгенез и воспаление. Происходит снижение дифференцировки клеток ФАП в адипоциты и фибробласты, хронического воспаления и уменьшение уровня воспалительных цитокинов, что также уменьшает фиброз. Увеличивается транскрипция мышечных генов и уменьшается текучесть мембраны миофибрилл, а также дегенерация/некроз миофибрилл, увеличивается дифференцировка мио­бластов в дифференцированные мышечные волокна, образование регенерирующих миофибрилл с центрально расположенными ядрами.

В доклинических исследованиях на мышиной модели Гивиностат показал дозозависимое положительное влияние на моторную функцию, снизил воспалительную и жировую инфильтрацию и фиброз, также отмечалось благоприятное изменение уровня миогенных РНК, функционально связанных с развитием сердечной недостаточности. Биопсия мышечной ткани мышей показала, что на фоне приема Гивиностата сокращалось пространство между клетками соединительной ткани, отмечалось сохранение мышечных клеток.

В клиническом исследовании I фазы было доказано, что Гивиностат значительно увеличивает долю площади мышечных волокон, одновременно уменьшая фиброз, некроз и отложение жира. Достоверное увеличение доли мышечной ткани в биоптатах уменьшило количество фиброзной ткани. Доля области мышечных волокон увеличилась на 29,1%, общий фиброз снизился на 27,4%, общий некроз – на 43,4%, жировая дистрофия – на 37,5%.

Гивиностат показал эффективность и в мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании III фазы EPIDYS (Epigenetic Rescue of Dystrophin Dysfunction – «Эпигенетическая помощь при дисфункции дистрофина»). Исследование охватило 179 амбулаторных пациентов с ПМД Дюшенна в возрасте 6 лет и старше. Их рандомизировали в соотношении 2:1 в группу препарата Гивиностат для приема внутрь с ГКС (118 пациентов) или группу плацебо с ГКС (61 пациент). 120 из этих 179 пациентов были включены в анализ эффективности (группа А). Клиническое исследование EPIDYS также включает в себя открытое продолжение исследования, не завершенное в настоящее время.

Рандомизация в соотношении 2:1 была выбрана в связи с быстрым прогрессированием ПМД Дюшенна, а также редкостью этого заболевания. Такое соотношение позволило максимально увеличить количество пациентов, получающих активное лечение, сохраняя при этом целостность исследования.

В исследование включались мальчики в возрасте ≥6 лет с подтвержденной при генетическом исследовании ПМД Дюшенна, сохранившие способность к самостоятельной ходьбе (медиана возраста 9,8 года), с любыми видами мутаций генов, но в целом они были сбалансированы в обеих группах. Всем пациентам провели два теста на время подъема на 4 ступени, среднее время выполнения теста составило 8 секунд или менее. Все пациенты сохранили способность к самостоятельной ходьбе, минимальное время подъема с пола составило 3 секунды, максимальное – 10 секунд. На протяжении всего исследования пациенты получали ГКС, доза и режим дозирования которых были постоянными.

Первичная конечная точка была достигнута – время подъема на 4 ступени было на 1,78 секунды статистически значимо меньше в группе Гивиностата (рис. 1).

На фоне лечения препаратом Гивиностат двигательная функция сохранялась лучше, чем при применении плацебо, о чем свидетельствует оценка по шкале «Северная звезда» – это вторичная конечная точка (рис. 2).

Также были продемонстрированы положительные тренды других тестов оценки моторных функций: времени подъема из положения лежа на спине, теста 6-минутной ходьбы. Кроме того, в группе Гивиностата по сравнению с плацебо зафиксировано снижение на 30% жировой фракции, инфильтрирующей основные группы мышц, участвующие в ходьбе. Гивиностат значительно снизил долю жира в пяти ключевых мышцах, важных для функции передвижения, включая группы квадрицепсов и подколенных сухожилий, по сравнению с контролем через 72 недели, что было измерено с помощью метода DIXON магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). У пациентов с исходным значением фракции жировой ткани в латеральной широкой мышце бедра от >5% до ≤30% среднее увеличение (абсолютное различие по сравнению с исходным уровнем) через 18 мес. составило 7,48% на фоне приема препарата Гивиностат. У пациентов с такими же исходными данными, получавших плацебо, этот показатель достиг 10,89%. Нежелательные явления были дозозависимыми и управляемыми, не было обнаружено новых сигналов безопасности.

Помимо III фазы EPIDYS эффективность и безопасность препарата Гивиностата были доказаны еще в нескольких клинических исследованиях. Во II фазе исследования NCT01761292 первичная конечная точка гистологического эффекта лечения была достигнута с увеличением размеров мышечных клеток и дополнительным снижением некроза, фиброза и жирового замещения.
Долгосрочные данные эффективности и безопасности Гивиностата были получены в исследовании OLE (открытая продленная фаза EPIDYS, NCT03373968) – медиана ­возраста потери амбулаторности в группе ­Гивиностата была больше почти на 3 года. Также отмечалась стабильность и управляемость профиля безопасности.

Эффективность Гивиностата подтверждена тестами оценки моторных функций, гистологическими исследованиями, МРТ и МРС-данными. В исследовании EPIDYS также был продемонстрирован тренд замедления снижения фракции выброса левого желудочка у пациентов с ПМД Дюшенна до 1,2% в группе Гивиностата за 72 нед. по сравнению с 3,4% в группе плацебо.

Гивиностат в настоящее время является единственным лекарственным препаратом для патогенетического лечения ПМД Дюшенна, имеющим регистрацию и в США, и Евросоюзе. Он воздействует на одно из основных звеньев патогенеза ПМД Дюшенна – регуляцию регенерации мышц и механизмов воспаления. Эпигенетический механизм действия позволяет использовать его для пациентов с любой мутацией в гене DMD для миопротективной противовоспалительной и антифиброзной терапии.

«Благодаря воздействию на уровне транскрипции генов Гивиностат обладает комплексным действием: это увеличение пролиферации и дифференцировки стволовых клеток, предотвращение перехода воспаления в хроническую фазу, уменьшение фиброза и жировой дистрофии. Эффекты Гивиностата подтверждены как на животных моделях, так и в клинических исследованиях – по данным гистологии и МРТ, увеличивается доля мышечных тканей, поперечного сечения волокон, уменьшается доля области некроза, фиброза и жировой дистрофии», – подытожил эксперт.

Каждый пациент с ПМД Дюшенна должен получать комплексную терапию, влияющую на все звенья патогенеза: ГКС для стабилизации клеточных мембран миоцитов, противовоспалительного действия, вывода несвязанной воды, патогенетическую терапию, направленную на выработку белка дистрофина (если это применимо по мутации). Обязательно нужна антифиброзная терапия (Гивиностат) для регуляции регенерации мышц и механизмов воспаления, поскольку патогенетическая терапия не влияет на фиброз, разрастание жировой ткани. Также в лечение должна входить кардиопротективная терапия, прием витамина D3, кальция, бисфосфонатов для профилактики и лечения остеопороза, недопущения переломов длинных трубчатых костей и компрессионных переломов.