Комбинированные препараты в лечении хронических заболеваний вен: мнение экспертов

Открыл дискуссию Ю.М. Стойко, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургии с курсами травматологии, ортопедии и хирургической эндокринологии, врач-хирург высшей категории ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова». Он сообщил, что давно применяет в своей работе препарат Цикло 3^® Форт, поскольку тот имеет доказанные эффективность и безопасность. 

При хронической венозной недостаточности (ХВН) нарушается работа клапанного аппарата вен, который в норме препятствует обратному току крови. Из-за этого кровь застаивается, давление в венах повышается. Это приводит к расширению сосудов, потере их эластичности, увеличению проницаемости стенок и выходу жидкой части крови (плазмы) в ткани. В результате образуются отеки, которые могут давить на нервные окончания и вызывать боль, онемение, зуд. 

О клинических рекомендациях и современных подходах к терапии отека рассказал И.А. Сучков, д.м.н., профессор, главный сердечно-сосудистый хирург Рязанской области, президент Ассоциации флебологов России, проректор по научной работе и инновационному развитию ФГБОУ ВО РязГМУ И. П. Павлова Минздрава России. Он отметил, что «отек является важным и объективным критерием хронических заболеваний вен (ХЗВ)» и напомнил, что лечение X3В базируется на четырех компонентах: фармакотерапии, компрессионном лечении, склеротерапии и хирургическом лечении [1].

Хирургическое лечение проводится для устранения косметического дефекта при расширенных венах; уменьшения выраженности или устранения субъективных симптомов ХЗВ; профилактики прогрессирования варикозной трансформации подкожных вен, кровотечений из варикозно-расширенных вен, варикотромбофлебита, развития и прогрессирования ХВН; уменьшения проявлений липодерматосклероза; ускорения заживления и профилактики рецидива венозных трофических язв; повышения качества жизни [1].

Фармакотерапия при ХЗВ также направлена на уменьшение выраженности или устранение субъективных симптомов заболевания, профилактику развития и уменьшение выраженности венозных отеков, проявлений липодермотосклероза, ускорение заживления трофических язв, профилактику и лечение нежелательных явлений после инвазивного лечения по поводу варикозного расширения вен, повышение качества жизни [1]. Для фармакологического уменьшения венозных отеков у пациентов с X3В рекомендуется применение препаратов на основе диосмина, рутозидов, в том числе в комбинации с другими препаратами, экстракта рускаса и его сочетаний с другими активными веществами [1]. Эта рекомендация имеет высший уровень убедительности и достоверности доказательства.

Далее в докладе «Патогенез венозного отека при хроническом заболевании вен: что мы знаем?» И.А. Золотухин, д.м.н., профессор РАН, заведующий отделом фундаментальных и прикладных исследований в сердечно-сосудистой хирургии Института хирургии Российского национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, исполнительный секретарь Ассоциации флебологов России, обратил внимание на расхождения в терминологии. Активно используются два термина: ХЗВ и ХВН. В клинических рекомендациях применяется термин ХВН, но в инструкциях, показаниях к применению флеботропных средств указывается «терапия симптомов и проявлений венозно-лимфатической недостаточности». К симптомам относятся: боль, судороги нижних конечностей, ощущение тяжести и распирания в ногах, «усталость» ног, к проявлениям – отеки нижних конечностей, трофические изменения кожи и подкожной клетчатки, венозные трофические язвы [2–4]. 

«Хотя флебологи знают, что есть хроническая венозная недостаточность, в инструкции к распространенным средствам терапии ее не упоминают в качестве показания. Инструкции говорят о лимфовенозной или венозно-лимфатической недостаточности, но трактуют термин очень широко, включая субъективную симптоматику», – подчеркнул профессор И.А. Золотухин. 

В своем выступлении он обратился к закону Старлинга. Опираясь на него, флебологи полагали, что жидкость должна фильтроваться в артериальном конце капилляра за счет гидростатического давления плазмы крови, реабсорбироваться в венозном конце капилляра.

В норме через стенку капилляра действует баланс двух сил: «выдавливающей» жидкость из сосуда в ткани – гидростатическое давление крови в капилляре (давление столба жидкости, которое создается под действием силы тяжести) и «втягивающей» жидкость обратно в сосуд – онкотическое давление плазменных белков, которых много в крови и почти нет в меж­тканевой жидкости, поэтому белки «тянут» воду обратно в сосуды и удерживают ее там.

При ХВН и варикозе венозное давление и давление в капиллярах повышены, особенно в вертикальном положении. По закону Старлинга это смещает баланс в сторону избыточной фильтрации жидкости в интерстициальное пространство и недостаточной реабсорбции обратно в венозный конец капилляра. Лимфатическая система не успевает «забирать» избыток жидкости, поэтому возникают венозные оте­ки. 

Профессор И.А. Золотухин сообщил, что сейчас концепция Старлинга пересмотрена, ученые пришли к выводу, что физиология отека при хронических заболеваниях вен иная: жидкость не реабсорбируется в венозном конце капилляра, потому что этому препятствует  гликокаликс (рис. 1). Гликокаликс – это тонкий «ворсистый» слой из углеводсодержащих молекул на поверхности эндотелия со стороны просвета капилляров. Он образует полупроницаемый барьер: вода и мелкие растворенные вещества могут фильтроваться через него, тогда как выход плазменных белков резко ограничен. Под гликокаликсом формируется субгликокаликсовое пространство с низким содержанием белка, поэтому эффективный онкотический градиент действует между плазмой и субгликокаликсом, а не между плазмой и интерстицием, как предполагал классический Старлинг. В результате в венозной части микрососуда значимой реабсорбции жидкости практически не происходит, и основной путь дренажа избыточной интерстициальной жидкости обеспечивается лимфатической системой (рис. 1). Поэтому устойчивые венозные отеки мягких тканей сегодня рассматриваются как проявление сочетанной венозно-лимфатической недостаточности, то есть декомпенсации лимфатического оттока на фоне венозной перегрузки [5]. 

«Раньше флебологи объясняли ­отек, ХВН перегрузкой лимфатической системы при прогрессировании заболевания вен. Однако очевидно, что лимфатическая система рассчитана на гораздо больший объем работы, чем нам представляется. Причина для развития отека должна быть серьезнее, чем функциональная перегрузка. Например, венозная обструкция, посттромботическая болезнь», – считает эксперт. 

«Отек – это признак значительного поражения венозной или лимфатической системы, – подчеркнул И.А. Золотухин. – То есть лимфатическая система вовлечена в патологический процесс в любом случае. Нет венозной недостаточности, есть лимфовенозная или венозно-лимфатическая. Поэтому воздействие на веноспецифическое воспаление – ремоделирование венозной стенки – не должно быть единственной мишенью. Лимфонаправленное действие должно быть частью лечебного решения».

Чтобы воздействовать на лимфатический отток, необходимо заставить сокращаться гладокомышечные клетки лимфатических сосудов, например, повысить в них содержание кальция (гладкомышечные клетки активизируются при его накоплении) [6].

Сравнительная оценка мобилизации кальция в лимфатических гладкомышечных клетках показала сопоставимую эффективность ангиотензина и препарата Цикло 3^® Форт (рис. 2) [7]. Это подтверждает, что Цикло 3^® Форт обладает мощным лимфоконстрикторным действием.

В заключение специалист еще раз подчеркнул, что терминология, касающаяся нарушений функции венозной системы, требует обсуждения и уточнения. По его мнению, термин ХВН недостаточно точно отражает суть патологического процесса. Ремоделирование венозной стенки у пациентов с выраженным ХЗВ не должно быть единственной мишенью, лечение должно включать средства лимфонаправленного воздействия. 

Далее тему нарушения биомеханики движения при ХВН, которое влияет на формирование отека нижних конечностей, раскрыл С.Е. Каторкин, д.м.н., профессор, завкафедрой и клиникой госпитальной хирургии Самарского государственного медицинского университета (СамГМУ), вице-президент АФР. В клинике этой темой занимаются более 15 лет. 

Докладчик отметил, что для понимания характера воздействия мышц, сухожилий и фасций на венозные образования при ХВН необходим комплексный анализ биомеханических методов функциональной диагностики с УЗИ венозного оттока [8]. «Частое сочетание патологии опорно-двигательного аппарата и ХВН приводит к функциональной недостаточности нижних конечностей и взаимному отягощению заболеваний. В практической флебологии назрела необходимость учитывать связь биомеханики нижних конечностей как компонента, формирующего мышечно-венозную помпу и ХВН», – убежден С.Е. Каторкин.

Методы изучения биомеханики нижних конечностей включают гониометрию, подометрию, ихнометрию, стабилометрию, функциональную электромиографию и акселерографию. В настоящее время на российском рынке есть оборудование, объединяющее несколько методов.  

Пространственные характеристики отражают способность пациента к самостоятельному передвижению и являются важными маркерами функционального состояния. При прогрессировании ХВН (классы С 4–6) наблюдается систематическое снижение длины шага и угла разворота на пораженной конечности с одновременным увеличением базы шага. Это компенсаторная реакция на болевой синдром и снижение опорной функции.

Важную роль при ходьбе играет мышечный насос голени, обладающий наибольшей емкостью и генерирующий самое высокое давление. Дисфункция или нарушение работы клапанных или мышечно-скелетных компонентов голени может быть основным механизмом развития различных проявлений ХВН нижних конечностей. 

Функциональные возможности пораженной конечности поддерживать вес тела и передвижение снижаются, приводя к появлению патологической локомоции с развитием ответной компенсаторной реакции опорно-двигательной системы. Возникающая при патологии опорно-двигательного аппарата функциональная недостаточность нижних конечностей отрицательно сказывается на эффективности работы мышечно-венозной помпы голени и стопы, что усиливает проявление ХВН.

В сосудистом отделении клиники гос­питальной хирургии СамГМУ было обследовано 452 пациента с ХЗВ нижних конечностей клинических ­классов С3–6 по CEAP. У 37% была стадия С3 – отек без трофических изменений, у 27% – С4 – трофические изменения кожи, у 23% – С5 – зажившая трофическая язва, у 13% – С6 – активная трофическая язва. Патология опорно-двигательного аппарата была выявлена у 403 пациентов (88,93%). 

Была проанализирована биомеханика нижних конечностей у всех категорий. Выявлено, что у пациентов с клиническим классом С3 по СЕАР развивается легкая степень функциональной недостаточности всей нижней конечности, более выраженная при сочетанной ортопедической патологии. У пациентов с С4 формируется умеренная функциональная недостаточность. Изменение фаз переката усиливает венозную недостаточность как следствие болевого синдрома и слабости задней группы мышц голени. У пациентов с С5 имеется резко выраженная функциональная недостаточность обеих нижних конечностей. У больных с С6 формируется хронический венозный компартмент-синдром и нейродистрофический синдром. Это наиболее тяжелые проявления, требующие комплексного хирургического и реабилитационного подхода.

«На начальном этапе формируется комплексный механизм разгрузки пораженной конечности за счет нагрузки здоровой. Однако патологическая асимметрия требует включения дополнительных адаптивных резервов. Значительная степень асимметрии – свидетельство истощения внутренних резервов и недостаточности опорной функции, – отметил докладчик. – Функциональная картина двигательных и статодинамических нарушений у больных с ХВН нижних конечностей, их влияние на прогрессирование заболевания и течение послеоперационного периода нуждаются в углуб­ленном изучении. В диагностическом комплексе и в процессе восстановительного лечения необходимо шире использовать биомеханические методы диагностики, лечения и контроля. Снижение венозной гипертензии, вызванное сочетанием физических упражнений и компрессионной терапии, стимулирует выработку оксида азота – мощного нейромодулятора венозного тонуса. Сочетание увеличения мышечной силы с уменьшением венозного рефлюкса может улучшить диапазон движений в ­голеностопном суставе и привести к уменьшению ­оте­ка».

В докладе «Объективная оценка оте­ка: методы и метрики» Е.А. Илюхин, к.м.н., вице-президент Ассоциации флебологов России, главный врач клиники «Medalp» (Санкт-Петербург), разобрал целесообразность учета субъективных критериев при диагностике и лечении отеков. «Первоначально флеболог отвечает на клинические вопросы: отек есть или нет, он острый или хронический, есть ли патология вен, объясняющая этот отек, при наличии патологии вен – может ли быть другая причина отека, – перечислил Е.А. Илюхин. – Клиницист опирается не только на объективные (УЗИ, окружность конечности, водная волюметрия и т. д.), но и на субъективные симптомы, например, касающиеся выраженности отека/тяжести/дискомфорта, что является важным при подборе степени компрессии трикотажа и выборе фармакологической терапии. Субъективные методы дополняют объективную оценку отека». Е.А. Илюхин считает, что выраженность отека значительно влияет на тактику. В своей практике он рекомендует в первую очередь активно устранять причину сильно выраженного отека и лишь потом назначать поддерживающую компрессионную терапию. 

Объективные симптомы могут оцениваться с помощью субъективных методов, но важно понимать их ограничения и правильно ­формулировать, что именно оценивается. Для оценки отека при ХВН используются как общие шкалы, так и специализированные. Визуально-аналоговая шкала (ВАШ) представляет собой прямую линию, по которой пациент отмечает субъективную выраженность симптома (например, ощущение оте­ка или тяжести), что позволяет фиксировать тонкие изменения в динамике. Шкала Ликерта основана на выборе одной из нескольких градаций («нет отека», «легкий», «умеренный», «выраженный» и т. д.) и удобна для анкетирования, но дает более грубую, категориальную оценку. Venous Clinical Severity Score (VCSS) – специализированная клиническая шкала тяжести ХВЗ, в которую входит отдельный пункт для оценки отека, наряду с болью, варикозными венами, пигментацией, воспалением и язвами. В условиях ХВН ВАШ и шкалу Ликерта целесообразно использовать для субъективной оценки симптомов (ощущение отека, тяжесть), тогда как VCSS предпочтительна для стандартизированной клинической оценки выраженности отека и общей тяжести заболевания в исследованиях и рутинной практике [9]. 

Резюмируя, Е.А. Илюхин подчеркнул, что практикующим флебологам необходима как объективная количественная динамика отека, так и субъективная категориальная номинальная оценка.  В качестве удобного инструмента для такой качественной оценки эксперт предлагает использовать шкалу Ликерта, которая подходит для коротких анкет и рутинного приема, когда важна грубая классификация, а не тонкая динамика. С точки зрения научного анализа данных и формулировки выводов для практикующих врачей отек целесообразно категоризировать (легкий, умеренный, тяжелый) и давать отдельные рекомендации по ведению каждой категории. В итоге даже количественные показатели отека неизбежно переводятся в категориальную шкалу, чтобы быть практически применимыми. 

Обсуждение завершилось докладом «Современные подходы к терапии: Цикло 3^® Форт – более 60 лет европейского опыта» И.А. Сучкова. Он отметил, что «новый тренд в флебологии – использование многокомпонентных препаратов, которые комплексно воздействуют на патогенез заболевания». Среди них венотонизирующее средство растительного происхождения Цикло 3^® Форт. Его действующими веществами являются: экстракт корневищ иглицы колючей – 150 мг, гесперидин метилхалкон 150 мг и аскорбиновая кислота (витамин С) 100 мг [10]. 

Цикло 3^® Форт показан к применению у взрослых пациентов для симптоматического лечения венозно-лимфатической недостаточности (с такими проявлениями, как тяжесть в ногах, боль, синдром «усталых» ног). 

Это тройная комбинация с доказанной эффективностью в лечении ХВН. Экстракт корневищ иглицы колючей повышает тонус вен и лимфатических сосудов, уменьшает воспаление [11–13]. Гесперидин метилхалкон укреп­ляет стенки капилляров, снижает их проницаемость [14]. Эти эффекты усиливаются благодаря комбинации с аскорбиновой кислотой [14].

Эффективность препарата ­Цикло 3^® Форт в отношении отека, боли, тяжести, ощущения отека, парестезий и других симптомов была подтверждена во многих клинических исследованиях, в том числе в метаанализе 2018 г., включавшем 10 рандомизированных плацебо-контролированных исследований с участием  710 пациентов с ХВН [15]. Данный метаанализ позволил включить препарат ­Цикло 3^® Форт в европейские клинические рекомендации по лечению ХЗВ 2018 г., где он заслуженно получил наивысшую оценку достоверности и убедительности доказательств эффективности – рекомендацию класса 1А в отношении отека, боли, тяжести, ощущения отека, парестезий и других симптомов (рис. 3) [15–16]. Препарат был также включен в рекомендации Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) 2022 г. для уменьшения боли, тяжести, усталости, ощущения отека, судорог, парестезий и уменьшения отека [17].  

В 2024 г. препарат Цикло 3^® Форт был включен в российские клинические рекомендации для устранения симптомов ХЗВ и лечения венозных отеков с уровнем достоверности доказательств и убедительности рекомендаций 1А [1].

«Исследования отдельных компо-нентов Цикло 3^® Форт демонстриро­вали высокую эффективность в ­пе­­риопе­рационном применении, однако нужны дальнейшие исследования, также есть перспективы применения при трофических нарушениях», – отметил эксперт. 

Цикло 3^® Форт – это универсальный препарат, который может применяться в разных ситуациях: для купирования веноспецифических симптомов, отеков.


Профессор Ю.М. Стойко подвел итоги дискуссии, обозначив ключевые выводы: «Отек – это важный симптом ХЗВ, который должен быть в ­фокусе внимания. Для диагностики и подбора лечения ХВН необходимо учитывать как объективные, так и субъективные критерии оценки отека. Цикло 3^® Форт имеет обширную доказательную базу и международное признание, его применяют более чем в 40 странах мира».
 
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
 
1.    Клинические рекомендации Минздрава РФ «Варикозное расширение вен нижних конечностей», 2024.
2.    ОХЛП Венарус ЛП-№ (001442)-(РГ-RU).
3.    ОХЛП Детралекс ЛП-№ (000880)-(PГ-RU).
4.    ОХЛП Флебодия ЛП-№ (00742)-(PГ-RU).
5.    Woodcock T.E., Michel C.C. Advances in the starling principle and microvascular fluid exchange; consequences and implications for fluid therapy. Front Vet Sci. 2021;8:623671.
6.    Marcelon G., Verbeuren T.J., Lauressergues H., Vanhoutte P.M. Effect of Ruscus aculeatus on isolated canine cutaneous veins. Gen Pharmacol. 1983;14(1):103–106.
7.    Monjotin N., Tenca G. Lymphotonic activity of Ruscus extract, hesperidin methyl chalcone and vitamin C in human lymphatic smooth muscle cells. Microvasc Res. 2022;139:104274.
8.    Щеглов Э.А. Раздел II. Венозный тромбоз и тромбоэмболия легочных артерий. Флебология. 2012;6(2):107–136.
9.    Vasquez M.A., Rabe E., McLafferty R.B., Shortell C.K., Marston W.A., Gillespie D., Meissner M.H., Rutherford R.B.; American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group. Revision of the venous clinical severity score: venous outcomes consensus statement: special communication of the American Venous Forum Ad Hoc Outcomes Working Group. J Vasc Surg. 2010;52(5):1387–1396.
10.    ОХЛП Цикло 3^® Форт, Россия. ЛП № (003230)-(PГ-RU).
11.    Rubanyi G., Marcelon G., Vanhoutte P.M. Effect of temperature on the responsiveness of cutaneous veins to the extract of Ruscus aculeatus. Gen Pharmacol. 1984;15(5):431–434.
12.    Bouskela E., Cyrino F.Z., Marcelon G. Effects of Ruscus extract on the internal diameter of arterioles and venules of the hamster cheek pouch microcirculation. J Cardiovasc Pharmacol. 1993;22(2):221–224.
13.    Bouaziz N., Michiels C., Janssens D., Berna N., Eliaers F., Panconi E., Remacle J. Effect of Ruscus extract and hesperidin methylchalcone on hypoxia-induced activation of endothelial cells. Int Angiol. 1999;18(4):306–312.
14.    Rauly-Lestienne I., Heusler P., Cussac D., Lantoine-Adam F., de Almeida Cyrino F.Z.G., Bouskela E. Contribution of muscarinic receptors to in vitro and in vivo effects of Ruscus extract. Microvasc Res. 2017;114:1–11.
15.    Kakkos S.K., Allaert F.A. Efficacy of Ruscus extract, HMC and vitamin C, constituents of Cyclo 3 fort^®, on improving individual venous symptoms and edema: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. Int Angiol. 2017;36(2):93–106.
16.    Nicolaides A., Kakkos S., Baekgaard N., Comerota A., de Maeseneer M., Eklof B., Giannoukas A., Lugli M., Maleti O., Mansilha A., Myers K.A., Nelzén O., Partsch H., Perrin M. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Part II. Int Angiol. 2020;39(3):175–240.
17.    De Maeseneer M.G., Kakkos S.K., Aherne T., Baekgaard N., Black S., Blomgren L., Giannoukas A. Editor’s Choice – European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2022 Feb;63(2):184–267.