Лечение гиперактивного мочевого пузыря – какие особенности женского организма важно учесть

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) – симптомокомплекс, проявляющийся императивными позывами на мочеиспускание, с ургентным недержанием мочи или без него, и обычно сопровождающийся учащением мочеиспускания. ГМП является одной из частых причин дизурии у женщин, по некоторым данным, он является причиной до 40% нарушений мочеиспускания. 

«Распространенность ГМП высока и увеличивается с возрастом», – отметил спикер. Результаты обширного эпидемиологического исследования EPIC показали, что частота развития ГМП составляет 12,8%, EpiLUTS – 43,1% [1, 2]. Определенная деликатность проблемы часто препятствует пациенту рассказывать о ней даже медработникам при обращении по поводу других заболеваний. Точных данных о распространенности ГМП в России нет, но если сопоставить с зарубежной статистикой – 15–25% среди взрослых, то можно предположить, что от ГМП могут страдать 20–28 млн россиян. В 70% случаев ГМП диагностируют у пациентов старше 40 лет. По оценкам ученых, в структуре пациентов с ГМП 12–18 млн – женщины. Отмечается преобладание женщин с ГМП в возрасте старше 60 лет – их более 9 млн. 

На кафедре урологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова был изучен возраст появления симптомов ГМП. У женщины это 47,1±0,9 года, у мужчин – 58,0±0,9 года [3]. У мужчин симптомы ГМП ассоциированы с развитием доброкачественной гиперплазии предстательной железы, у женщин заболевание манифестируется в менопаузальном возрасте.

Докладчик напомнил о половом диморфизме. Есть данные, что плотность иннервации в мочевом пузыре у женщин выше, чем у мужчин [4]. Группа ученых под руководством K. Spradling создала трехмерную реконструкцию мочевого пузыря мужчин и женщин. Средняя плотность нервных волокон варьировалась от 0,099 до 0,602 и от 0,012 до 0,383 нерва на мм² у представителей женского и мужского пола соответственно [4]. Плотность рецепторов в шейке мочевого пузыря женщин оказалась выше в 2 раза. «Таким образом, мочевой пузырь у женщин более чувствительный», – подчеркнул эксперт.

Анатомические, нейрорегуляторные, гормональные и поведенческие факторы обусловливают особенности клинического течения ГМП. Ургентное недержание мочи отмечалось у 63,7% женщин и только у 32,3% мужчин с ГМП [3].

Результаты уродинамического исследования женщин и мужчин с ГМП показали, что в мужской популяции частота непроизвольных сокращений детрузора составляет 87,6%, тогда как у женщин она не превышает 14,3% [3]. «Таким образом, для женщин характерен гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности (непроизвольных сокращений детрузора) – гиперсенсорный мочевой пузырь», – резюмировал специалист. 

Факторами риска ГМП у женщин являются метаболический синдром, эмоциональные и аффективные расстройства, дефицит половых гормонов, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, расстройства и субклинические дисфункции вегетативной нервной системы, воспаление и инфекции мочевых путей [5–7]. Наибольшее воздействие на чувствительность мочевого пузыря, значительно ее усиливая и приводя к феномену гиперсенситивности, оказывает воспаление слизистой оболочки, которое обнаруживают у значительной части пациентов с ГМП [3]. 

Механизм развития ГМП у женщин уротелиогенный, он связан с сенситизацией афферентных рецепторов, повышением чувствительности мембран уротелиоцитов к растяжению. По мнению докладчика, механизм влияния внутриклеточных бактериальных сообществ (ВБС) на патогенез ГМП до конца неясен, но тот факт, что это влияние есть, не подлежит сомнению. Уропатогенные микроорганизмы проникают в уротелиоциты с последующим формированием ВБС. Бактериальная инвазия вызывает защитную иммунную реакцию, приводящую к увеличению концентрации в слизистой оболочке мочевого пузыря провоспалительных субстанций и развитию воспаления. Инфекционный процесс приводит к стимуляции слущивания уротелиальных клеток и усилению апоптоза. Этот процесс можно рассматривать как своего рода защитный механизм, направленный на удаление пораженных уротелиоцитов. Однако он увеличивает проницаемость уротелиального барьера, облегчая проникновение токсичных веществ мочи и бактерий вглубь слизистой оболочки, что еще более усиливает воспаление. Повышенная проницаемость уротелия даже в отсутствие воспаления может вести к сенситизации афферентных окончаний из-за непосредственного воздействия на них субстанций мочи [8]. Воспаление способствует усилению выделения из уротелия и иммунных клеток цитокинов, хемокинов и нейромедиаторов, которые связываются с рецепторами и ионными каналами на окончаниях сенсорных нейронов.

Сенсибилизированные таким образом афференты сильнее реагируют на растяжение мочевого пузыря и посылают более интенсивные сигналы в ЦНС. Возможно также, что наличие ВБС способствует изменению свойств клеточных мембран уротелиоцитов и усиливает реакцию находящихся в них ионных каналов на растяжение. Даже в отсутствие клинически значимого цистита инфекционные агенты являются важным, а может, и основным фактором патогенеза гиперсенсорного мочевого пузыря [3]. «В основе патогенеза гиперсенсорного мочевого пузыря – самой частой формы гиперактивного мочевого пузыря у женщин – лежит повышенная стимуляция афферентных нейронов в фазу наполнения цикла мочеиспускания», – добавил эксперт.

Фармакотерапия ГМП имеет большую историю. Первые ­препараты для лечения ГМП – М-хо­ли­но­бло­­­ка­то­ры – появились более 50 лет назад. Основой ­эффективности и переносимости блокаторов М-холинорецепторов является селективность. Солифенацин более селективен в отношении мочевого пузыря, чем толтеродин, оксибутинин и дарифенацин. Секреция слюны при приеме солифенацина (Везикар) – 0,15, выше, чем у других М-холиноблокаторов, а сухость во рту является основным негативным проявлением на фоне терапии [9]. Таким образом, селективность солифенацина обусловливает возможность его длительного применения при минимальном количестве побочных эффектов [10].

Везикар – оригинальный солифенацин, он продается в 74 странах. Его эффективность и безопасность были подтверждены в 73 метаанализах и систематических обзорах, 173 рандомизированных клинических исследованиях. И на сегодняшний день Везикар является своеобразным эталоном холинолитической терапии, с которым сравнивают другие варианты лечения. Так, в ходе исследования на кафедре урологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова были получены данные, что Везикар значительно эффективнее, чем его дженерики. Доля пациентов, ответивших на терапию при использовании оригинального препарата (Везикар), была на 41% больше, чем у аналогов. 

У 15–20% больных с ГМП эффективность М-холиноблокаторов недостаточна [11]. Возможной причиной холинорефрактерности является субклиническое воспаление стенки мочевого пузыря. Таким пациентам рекомендуют назначать β3-адреномиметики. «На отечественном фармацевтическом рынке из этой группы присутствует препарат мирабегрон (Бетмига), который в дозе 50 мг однократно в сутки эффективно снижает выраженность симптомов гиперактивного мочевого пузыря», – сообщил специалист.

Профессор И.В. Кузьмин поделился результатами собственного исследования. У 48,6% женщин с холинорефрактерным ГМП прием препарата мирабегрон (Бетмига) 50 мг/сут в течение 4 недель был эффективен. Однако поскольку у данной группы пациенток имеется иммунная дисфункция на локальном уровне, у 51,4% лечение дало недостаточный эффект. После добавления к терапии препарата Уро-Ваксом 6 мг/сут 72,2% пациенток отметили положительный результат. Таким образом, общая эффективность лечения составила 85,7%. 

Докладчик рассказал о механизме лечебного эффекта агонистов β3-адренорецепторов у больных с гиперсенсорным мочевым пузырем и ГМП. Агонисты β3-адренорецепторов вызывает снижение выделения ацетилхолина в Аδ-волокнах, прямую релаксацию миоцитов детрузора, снижение выделения нейромедиаторов в С-волокнах. Следствиями являются: подавление спонтанной активности миоцитов, снижение тонуса детрузора, улучшение накопительной функции и подавление уротелиогенной афферентной активности, обеспечивающие клиническое и уродинамическое улучшение состояния пациента (рис. 2).

В 12-недельном исследовании II фазы мирабегрон уже в первую неделю лечения продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо по таким критериям, как число эпизодов недержания мочи и мочеиспусканий в сутки, объем мочеиспускания [12]. Было отмечено статистически значимое улучшение по большинству вторичных показателей, включая показатели качества жизни. Благоприятная эффективность и переносимость мирабегрона в этом исследовании II фазы по подбору дозы позволили успешно перейти к программе клинических исследований III фазы [13]. Значительное улучшение сохранялось на протяжении всех фаз исследования, мирабегрон хорошо переносился [13]. Ученые сделали вывод, что раннее начало действия, баланс эффективности и переносимости мирабегрона обеспечивают высокую приверженность пациентов терапии ГМП.

Метаанализ 21 ­исследования показал лучший профиль безопас­ности мирабегрона (­Бетмига) у женщин в сравнении с М-холино­литиками. Значительно меньше пациенток прекращали прием мирабегрона из-за побочных эффектов, по сравнению с антихолинергическими препаратами (17% против 49%) [14]. У мирабегрона практически отсутствуют антихолинергические эффекты (2%), тогда как у М-холинолитиков они достигают 24% [14]. Также в контексте взаимосвязи ГМП у женщин с воспалением важно учитывать данные, полученные из метаанализа медицинских карт 35 939 пациентов, включенных в 33 рандомизированных плацебо-контролируемых исследования: М-холиноблокаторы статистически значимо увеличивали частоту инфекций мочевыводящих путей. Предрасполагающим фактором к этому было повышение риска задержки мочи, дизурии и/или увеличение объема остаточной мочи. При приеме β3-адреномиметиков такой тенденции не отмечено [15]. Это необходимо учитывать при назначении фармакотерапии ГМП с целью предотвращения развития ИМП на фоне лечения.

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Недержание мочи» 2024 г., при наличии факторов риска возникновения когнитивных расстройств связанных с антихолинергической нагрузкой (пожилые или коморбидные пациенты, больные с подтвержденными когнитивными нарушениями или принимающие препараты, обладающие антихолинергической активностью), у больных с ненейрогенными нарушениями мочеиспускания рекомендуется начинать терапию с β3-адреномиметика (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 2) [16].

В европейских клинических рекомендациях указано, что не было никакой статистической разницы между мирабегроном и антихолинергическими средствами в снижении симптомов ГМП по дневникам мочеиспускания и опросникам при краткосрочном наблюдении (до 12 недель). Однако при наблюдении в течение 1 года отмечалось статистически значимое более выраженное снижение симптомов ГМП при лечении мирабегроном. Также было доказано, что β3-агонисты значительно более эффективны, чем антимускариновые средства, в снижении эпизодов ноктурии [17].

В заключение профессор Кузьмин выделил ключевые моменты: «Существуют гендерные различия в клинических и уродинамических проявлениях гиперактивного мочевого пузыря. У женщин преобладает гиперсенсорный фенотип гиперактивного мочевого пузыря. Агонист β3-адренорецепторов мирабегрон (Бетмига) более эффективен в лечении данного фенотипа гиперактивного мочевого пузыря у женщин, в том числе его холинорефрактерных форм».
 
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
 
1.    Irwin D.E. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006;50(6):1306–1314. 
2.    Eapen R.S., Radomski S.B. Review of the epidemiology of overactive bladder. Res Reports Urol. 2016;8:71–76.
3.    Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., Ромих В.В. Гиперактивный мочевой пузырь, воспаление и инфекция мочевыводящих путей: патогенетические параллели. Урологические ведомости. 2024;14(1):65–79. 
4.    Spradling K., Khoyilar C., Abedi G., Okhunov Z., Wikenheiser J., Yoon R., Huang J., Youssef R.F., Ghoniem G., Landman J. Redefining the Autonomic Nerve Distribution of the Bladder Using 3-Dimensional Image Reconstruction. J Urol. 2015;194(6):1661–1667.
5.    Kaplan S.A., Dmochowski R., Cash B.D. et al. Systematic review of the relationship between bladder and bowel function: implications for patient management. Int J Clin Pract. 2013;67(3):205–216. 
6.    Bunn F., Kirby M., Pinkney E. Is there a link between overactive bladder and the metabolic syndrome in women? A systematic review of observational studie. Int J Clin Pract. 2015;69(2):199–217. 
7.    Vrijens D., Drossaerts J., van Koeveringe G. Affective symptoms and the overactive bladder – a systematic review. J Psychosom Res. 2015;78(2):95–108. 
8.    Grundy L., Caldwell A., Lumsden A. Experimentally induced bladder permeability evokes bladder afferent hypersensitivity in the absence of inflammation. Front Neurosci. 2020;14:590871.
9.    Ohtake A., Ukai M., Hatanaka T., Kobayashi S., Ikeda K., Sato S., Miyata K., Sasamata M. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol. 2004;492(2–3):243–250.
10.    Урология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Ю.Г. Аляева. П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. М.: Медфорум, 2018. 544:197.
11.    Wagg A., Compion G., Fahey A., Siddiqui E. Persistence with prescribed antimuscarinic therapy for overactive bladder: a UK Experience. BJU Int. 2012;110(11):1767–1774.
12.    Chapple C.R., Dvorak V., Radziszewski P. A phase II dose-ranging study of mirabegron in patients with overactive bladder. Int Urogynecol J. 2013;24:1447–1458. 
13.    Chapple C.R., Nitti V.W., Khullar V., Wyndaele J.J., Herschorn S., van Kerrebroeck P., Blauwet M.B., Siddiqui E. Onset of action of the β3-adrenoceptor agonist, mirabegron, in Phase II and III clinical trials in patients with overactive bladder. World J Urol. 2014;32(6):1565–1572. 
14.    Athanasiou S., Pitsouni E., Grigoriadis T., Zacharakis D., Salvatore S., Serati M. Mirabegron in female patients with overactive bladder syndrome: What’s new? A systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;251:73–82.
15.    Azuero J., Diaz Ritter C., Badillo Torres N. Effect of Pharmacotherapy for Overactive Bladder on the Incidence of Factors Related to Urinary Tract Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Letter. J Urol. 2023;210(2):250.
16.    Клинические рекомендации «Недержание мочи», 2024.
17.    Arlandis S., Bø K., Cobussen-Boekhorst H., Costantini E., de Heide M., Farag F., Groen J., Karavitakis M., Lapitan M.C., Manso M., Arteaga S.M., Nambiar A.K. European Association of Urology Guidelines on the Management of Female Non-neurogenic Lower Urinary Tract Symptoms. Part 2: Underactive Bladder, Bladder Outlet Obstruction, and Nocturia. Eur Urol. 2022;82(1):60–70.